《Mechanisms of Ageing and Development》：Epigenetic Drift and LINE-1 Activation in Aging Brain: Implications for Neurodegenerative Disease
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•大脑衰老和神经退行性疾病在很大程度上可归因于表观遗传漂变•随着年龄增长，LINE-1的甲基化会逐渐丧失，从而导致其重新激活•LINE-1的重新激活会引发基因组不稳定和神经炎症•表观遗传维护功能的受损会加速神经元和胶质细胞的生物衰老•针对LINE-1的甲基化进行干预可能有助于恢复
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大脑衰老和神经退行性疾病在很大程度上可归因于表观遗传漂变
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随着年龄增长，LINE-1的甲基化会逐渐丧失，从而导致其重新激活
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LINE-1的重新激活会引发基因组不稳定和神经炎症
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表观遗传维护功能的受损会加速神经元和胶质细胞的生物衰老
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针对LINE-1的甲基化进行干预可能有助于恢复甲基化平衡，从而延缓大脑衰老
引言
大脑衰老是一个复杂的过程，其表现包括认知能力下降、脑容量减少以及皮质变薄，这些现象可归因于神经元萎缩、树突破坏、小胶质细胞活化（进而引发神经炎症）、脱髓鞘等多种因素（Blinkouskaya等人，2021年）。从分子层面来看，这些现象主要可归因于表观遗传漂变，即随着时间推移，神经细胞的甲基化模式会逐渐发生改变（Teschendorff等人，2013年；Graves等人，2024年）。在衰老过程中，这种甲基化模式的变化尤其常见于转座元件衍生的序列中，比如占人类基因组约17%比例的长散布元件-1（LINE-1）（Beck等人，2011年；Gorbunova等人，2022年）。
LINE-1属于非长末端重复序列类的逆转录转座子家族。在衰老等特殊情况下，它可以通过RNA中间体，以“复制粘贴”的方式自主复制并插入宿主基因组的新的位置（Wells和Feschotte，2020年）。因此，LINE-1的转座行为可能会带来诸多有害后果，包括新突变和基因组不稳定。幸运的是，在早期发育阶段，宿主的防御机制十分有效，可通过多种途径抑制LINE-1的活性，其中最主要的机制是通过CpG启动子甲基化来阻止RNA聚合酶II的转录功能（Castro-Diaz等人，2014年；Gorbunova等人，2021年）。有研究表明，在基因组中大约50万份LINE-1副本中，只有约100份具备活性（Gorbunova等人，2021年）。随着时间的推移，那些能够活性的少量LINE-1副本会逐渐失去甲基化特征，同时也会失去其他有助于RNA聚合酶II启动LINE-1转录的辅助机制（Suarez等人，2018年）。由此可以推断，整个生命过程中表观遗传维护功能的失调，尤其是重复序列区域的异常，是导致神经元及胶质细胞生物衰老的根本原因（Jeong等人，2025年）。
尽管目前对LINE-1在大脑衰老中的作用了解还有限，但来自组织和实验模型的最新证据表明，在小鼠和人类的大脑中，随着年龄增长，LINE-1编码的ORF1p蛋白以及LINE-1 RNA的水平都会上升，这说明LINE-1逆转录转座子正处于去抑制状态（Bonnifet等人，2025年）。在这篇综述中，我们将探讨LINE-1逆转录转座子的甲基化动态及其调控机制、它们随年龄增长的激活规律、在与年龄相关的神经系统疾病中的作用，以及通过靶向LINE-1的甲基化来恢复甲基化平衡、延缓大脑衰老的可行性。
章节要点
LINE-1的结构与生命周期
LINE-1的逆转录转座过程是由一种核糖核蛋白复合物来完成的，该复合物由LINE-1 mRNA以及两种编码蛋白组成，分别是胞质中的RNA伴侣ORF1p和ORF2p（Furano和Cook，2015年）。ORF2p兼具内切核酸酶和逆转录酶的功能，再加上RNP复合物中的其他成分，共同实现了LINE-1的“复制粘贴”作用（Feng等人，1996年；Ghanim等人，2025年）。此外还有证据表明，在ORF1p之前还存在一个较小的开放阅读框
LINE-1的抑制机制
宿主的防御机制会在发育早期就识别并抑制LINE-1序列，其目的在于促使这些序列形成异染色质结构（Castro-Diaz等人，2014年）。异染色质的形成主要依靠表观遗传沉默机制，具体表现为DNA甲基转移酶（如DNMT1和DNMT3A/B）对CpG位点DNA的甲基化处理，以及组蛋白甲基转移酶（如SUV39H1）所介导的抑制性组蛋白修饰作用
衰老过程中的LINE-1激活与细胞衰老的作用
对于衰老的大脑而言，脑组织能为LINE-1的活动提供更为适宜的环境，相比身体其他组织，它能支持更高的逆转录转座速率（Macia等人，2017年；Suarez等人，2018年）。在人类大脑中，LINE-1 RNA的表达早已被证实存在，不过关于其编码的蛋白质，尤其是ORF1p和ORF2p的相关信息目前还十分有限，直到最近才逐步有相关研究结果出现（Pereira等人，2018年；Garza等人，2023年）。这些蛋白质的功能
LINE-1在与年龄相关的神经退行性疾病中的作用
由于人均预期寿命的不断延长，阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等与年龄相关的疾病已逐渐成为全球范围内的健康问题。虽然神经退行性疾病并非总是与年龄直接相关，但两者之间存在很强的关联。直到近期，关于LINE-1在阿尔茨海默病发病机制中的作用，学界仍存在不同观点。2011年，Bollati等人对40名阿尔茨海默病患者体内的LINE-1甲基化情况进行了检测，与
LINE-1在性别差异导致的衰老过程中的作用
关于衰老过程中神经系统中的性别相关表观遗传变化已有大量研究报道，这类变化主要由围产期的类固醇激素暴露所决定，而这类激素暴露会带来终身的影响（McCarthy和Nugent，2015年）。虽然在阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病中，确实存在性别特异性的DNA甲基化变化，但对于LINE-1相关的表观遗传变化及其对性别特异性大脑衰老模式的影响，目前尚无明确结论，因为相关研究还
LINE-1作为生物标志物的潜力
LINE-1序列及其编码的蛋白质（ORF1p、ORF2p）有望成为大脑衰老以及与年龄相关的神经系统疾病的生物标志物，或是相关病理过程的机制性致病因子。目前已有充分证据表明，LINE-1在神经元和胶质细胞中均存在活性，且其活性会随着年龄增长而上升。这一事实说明，LINE-1的甲基化特征具有很大的应用潜力，不仅可以作为诊断和治疗的靶点，还可以作为神经退行性病变的早期生物标志物（Peze-Heidsieck等人，2022年；Hu等人
针对LINE-1的治疗策略
鉴于LINE-1在大脑衰老以及与年龄相关的神经系统疾病中的作用，为开发新型治疗方法提供了独特的机会。实际上，通过多种途径抑制逆转录转座子的活性都是可行的，这些途径既包括药物干预，也包括生活方式的调整或改善（见图3）。目前而言，效果最好的LINE-1抗衰老药物属于核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂类别
结论
总体而言，对LINE-1的表观遗传调控对于维持大脑基因组的稳定性至关重要。虽然目前对LINE-1在衰老及与之相关的神经系统疾病中的作用机制仍在进一步研究之中，但针对LINE-1甲基化过程开展干预具有很大的应用前景。未来，我们需要开展更多综合性、纵向的研究，来验证相关干预措施的临床应用价值，尤其是直接使用小分子LINE-1抑制剂的可能性，同时也有必要进一步深入探索相关机制
作者贡献
所有作者都基于各自的协作研究参与了本文的构思与设计工作。A.A.A.负责撰写初稿，C.P.对初稿进行了审阅，所有作者都认可了最终定稿的内容。
未引用参考文献
（Chisaka和Wiley，2023年；Hernández等人，2013年；Hu等人，2025年；Jeong等人，2024年；Macia等人，2016年；Michels和Binder，2023年；Suarez等人，2017年；Tóth等人，2015年；Brainbank Neuro-CEB Neuropathology Network，2025年）
CRediT作者贡献说明
Christina Piperi：概念构建、数据整理、定量分析、资金筹集、实验研究、项目管理、资源协调、研究监督、结果验证、初稿撰写、论文修订与润色。Armoundas Alkinoos：数据整理、定量分析、实验研究、方法设计、软件应用、结果可视化、初稿撰写。
关于写作过程中是否使用生成式AI及AI辅助技术的相关声明
作者声明，在撰写本文的过程中没有使用任何人工智能或AI辅助技术。
Alkinoos A. Armoundas|Christina Piperi
