血清GDF3与非糖尿病成人的内脏肥胖、胰岛素抵抗和炎症相关：一项具有干预成分的横断面研究

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Serum GDF3 is Associated with Visceral Obesity, Insulin Resistance, and Inflammation in Non-Diabetic Adults: A Cross-Sectional Study with an Interventional Component

　　

目的：生长分化因子3（GDF3），一种转化生长因子β（TGFβ）超家族细胞因子，在动物研究中与内脏脂肪增殖和肥胖相关。然而，循环GDF3水平与人类内脏肥胖之间的关系仍不清楚。本研究旨在评估血清GDF3作为内脏肥胖生物标志物的潜力。患者与方法：本研究包括一个横断面部分和一个嵌入的自身对照干预部分。共纳入282名18–65岁成人，包括162名内脏肥胖者和120名非内脏肥胖者。内脏肥胖定义为内脏脂肪面积（VFA）≥100 cm²。此外，23名内脏肥胖参与者完成了为期12周的司美格鲁肽减重干预并进行了随访评估。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测量血清GDF3、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平。进行了相关性分析、多变量逻辑回归、线性回归和探索性中介分析，以评估血清GDF3与内脏肥胖及相关代谢-炎症参数的关系。结果：内脏肥胖成人的血清GDF3水平显著高于非内脏肥胖者（P < 0.001）。多变量逻辑回归显示，血清GDF3与内脏肥胖独立相关。此外，在12周司美格鲁肽干预后，内脏脂肪的减少与血清GDF3水平的降低呈正相关（r = 0.437）。线性回归分析表明，除VFA外，稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、TNF-α和MCP-1与血清GDF3水平独立相关。中介分析提示，血清GDF3可能部分介导了VFA与MCP-1及HOMA-IR之间的关联。结论：GDF3可能是内脏肥胖的循环生物标志物，并且是连接内脏脂肪积累与相关胰岛素抵抗和炎症紊乱的潜在中介因子。

**论文解读文章**

**研究背景与问题**
肥胖已成为全球公共卫生的重大挑战，而内脏肥胖（visceral obesity）作为异位脂肪沉积的主要形式，比总体脂肪堆积对健康的不利影响更大。内脏肥胖与胰岛素抵抗（insulin resistance）、心血管疾病及多种代谢并发症密切相关。因此，识别能够反映内脏脂肪积累及其相关代谢紊乱的生物标志物，对于早期风险分层和临床干预具有重要意义。内脏脂肪组织（visceral adipose tissue, VAT）能够表达和分泌多种脂肪因子（adipokines），如瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）等，这些因子与内脏脂肪负荷及代谢风险相关。生长分化因子3（GDF3）是转化生长因子-β（TGFβ）超家族成员，近年受到关注。动物研究显示，GDF3可能通过激活素受体样激酶7（ALK7）信号促进脂肪积累，特别是内脏脂肪沉积，并参与胰岛素抵抗和炎症。然而，在人类中，循环GDF3水平与内脏肥胖的关系尚不明确。本研究旨在评估血清GDF3作为内脏肥胖生物标志物的潜力，并探讨其与胰岛素抵抗和炎症的关联。论文发表在《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》。

**研究内容与结论**
研究人员开展了一项包含横断面观察和自身对照干预的研究。在横断面部分，从南华大学第一附属医院肥胖门诊和健康管理中心招募了282名非糖尿病成人（162名内脏肥胖者，120名非内脏肥胖者），内脏肥胖定义为内脏脂肪面积（VFA）≥100 cm²。在干预部分，23名内脏肥胖且体质指数（BMI）>30 kg/m²的参与者接受了为期12周的司美格鲁肽（semaglutide）减重治疗，并完成了基线和随访评估。研究测量了血清GDF3、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平，并进行了相关性分析、多变量逻辑回归、线性回归和中介分析。结论表明，血清GDF3水平在内脏肥胖者中显著升高，与VFA独立相关，并且司美格鲁肽干预后GDF3水平的下降与VFA的减少呈正相关。此外，GDF3与胰岛素抵抗和炎症标志物（如HOMA-IR、MCP-1、TNF-α）独立相关，部分介导了VFA与HOMA-IR及MCP-1之间的关联。因此，GDF3可能成为内脏肥胖的循环生物标志物，并参与连接内脏脂肪积累与胰岛素抵抗及炎症的病理过程。

**关键技术与方法**
本研究采用横断面设计和自身对照干预设计，样本来源为南华大学第一附属医院（2022年12月至2024年7月）。主要技术方法包括：使用多频生物电阻抗分析（BIA）系统（HDS-2000，OMRON）测量内脏脂肪面积（VFA）；通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清GDF3、IL-6、TNF-α和MCP-1水平；运用多变量逻辑回归评估GDF3与内脏肥胖的关联，线性回归分析独立预测因子，以及基于R包“mediation”的中介分析（5,000次bootstrap迭代）评估GDF3的介导效应。此外，干预部分采用司美格鲁肽每周一次皮下注射，持续12周。

**研究结果**

**基本特征**
与非内脏肥胖者相比，内脏肥胖者的BMI、VFA、空腹胰岛素（FINS）、HOMA-IR、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿酸（UA）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、MCP-1、TNF-α和IL-6均显著升高（所有P < 0.05），而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著降低（P < 0.001）。两组在吸烟状态、饮酒、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）和总胆固醇（TC）方面无显著差异。

**血清GDF3水平**
内脏肥胖组的血清GDF3水平[1682.83 (1356.86, 2336.92) pg/mL]显著高于非内脏肥胖组[1246.23 (1005.97, 1586.71) pg/mL]（P < 0.001）。性别分层分析显示，无论男性还是女性，该模式均一致。男性和女性之间血清GDF3水平无显著差异（P > 0.05）。

**血清GDF3与内脏肥胖的关联**
多变量逻辑回归分析显示，血清GDF3浓度与内脏肥胖的存在呈正相关（P < 0.05）。当将GDF3按三分位数分类时，关联仍显著，且呈现剂量-反应关系（趋势P < 0.05）。与最低三分位相比，最高三分位的血清GDF3与内脏肥胖的患病率增加相关（调整后OR = 6.322；95% CI: 2.918–13.695）。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，血清GDF3区分内脏肥胖的曲线下面积（AUC）为0.739（95% CI: 0.681–0.798），最佳截断值为1366 pg/mL，灵敏度0.750，特异度0.636。

**司美格鲁肽治疗对VFA和血清GDF3的调节作用**
12周司美格鲁肽治疗后，参与者的VFA显著下降，较基线减少7.5%（P < 0.05），同时BMI、血脂谱和炎症标志物也得到改善。血清GDF3水平从基线的2051.12 ± 665.21 pg/mL显著降至1434.86 ± 346.12 pg/mL（P < 0.05），降幅为30.05%。血清GDF3的百分比降低与VFA的百分比降低呈正相关（r = 0.437, P < 0.05），且在调整体重变化后相关仍显著，但相关系数略有减弱。

**血清GDF3与胰岛素抵抗和炎症标志物的关联**
Spearman相关分析显示，血清GDF3与HOMA-IR、hs-CRP、IL-6、MCP-1和TNF-α均呈正相关（所有P < 0.001）。多变量线性回归分析表明，VFA、HOMA-IR、MCP-1和TNF-α是血清GDF3水平的独立相关因素（所有P < 0.05）。

**血清GDF3在VFA与MCP-1及HOMA-IR关联中的潜在中介作用**
中介分析提示，血清GDF3部分介导了VFA与代谢和炎症结局之间的关联：对HOMA-IR的介导比例为32.6%，对MCP-1的介导比例为16.7%，而对TNF-α无显著介导效应。

**讨论总结**
本研究首次在一般人群中评估血清GDF3水平与内脏肥胖的关联。研究结果支持GDF3可能作为内脏脂肪积累的潜在生物标志物。动物模型表明GDF3通过ALK7信号促进脂肪积累，而本研究在人类中观察到类似关联。司美格鲁肽干预后GDF3水平随VFA下降，进一步支持两者的密切联系。血清GDF3与HOMA-IR独立相关，提示其可能反映早期胰岛素抵抗。此外，GDF3与炎症标志物（特别是MCP-1和TNF-α）的正相关，以及中介分析显示GDF3部分介导VFA与MCP-1和HOMA-IR的关联，提示存在“内脏脂肪–GDF3–胰岛素抵抗/炎症轴”。但研究存在局限性，如横断面设计无法推断因果、样本量有限（尤其干预亚组）、VFA采用BIA而非CT测量等。

**结论**
综上所述，这些发现支持GDF3作为内脏肥胖循环生物标志物的潜在用途。血清GDF3水平与非糖尿病成人的胰岛素抵抗和炎症相关。