肠道微生物群与神经递质及精神障碍之间的关联：一篇综述性文章

《Medical Care》：The correlation between gut microbiota and both neurotransmitters and mental disorders: A narrative review

　　胃肠道中存在着众多属的微生物，这些微生物被称为肠道微生物群。肠道微生物群对包括大脑在内的多个身体器官有着多种影响。肠道与大脑之间存在一种双向连接，即肠脑轴，这种连接是通过免疫、神经和神经内分泌途径形成的。此外，肠道微生物群还能调节神经递质的合成与功能。因此，当肠道微生物群的组成或功能出现紊乱时，也就是所谓的菌群失调，就会与许多精神障碍的发病有关，比如精神分裂症、抑郁症以及其他精神疾病。本综述旨在总结肠道微生物群在4种重要神经递质（色氨酸及5-羟色胺系统、多巴胺、γ-氨基丁酸和谷氨酸）中的作用，以及它与4种精神疾病（精神分裂症、抑郁症、焦虑症和自闭症谱系障碍）之间的关联。未来还需要更多的研究来开发基于肠道微生物群的有效疗法来治疗这些疾病。

要点：
- 肠道微生物组通过肠脑轴与大脑相连。
- 肠道微生物群对5-羟色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸和谷氨酸等神经递质有显著影响。
- 精神分裂症、抑郁症、焦虑症和自闭症谱系障碍等精神疾病与肠道微生物群有关。
- 包括益生菌、益生元和粪便微生物群移植在内的能够影响肠道微生物群的疗法可能有助于治疗精神疾病。

1. 引言
1.1 背景
人类微生物群由多种物种组成，在消化过程、维生素合成以及新陈代谢等多种功能中起着重要作用[1,2]。平衡的微生物群对于维持体内平衡至关重要[3]，因此，人类微生物群的异常组成可能导致多种疾病，如免疫系统问题、感染以及神经精神疾病[1,4]。这些微生物在肠道中的数量最多且多样性最高[5]。最近越来越多的证据表明，包括细菌、真核生物和古菌在内的肠道微生物群在许多系统和器官的疾病发生机制中起着重要作用[3,6]。大脑就是通过肠脑轴受到肠道微生物群影响的器官之一[3,5]。

1.2 微生物群-肠脑轴
肠脑轴是一个复杂的通信系统，它将肠道与大脑相连，通过神经、免疫和化学信号通路共同发挥作用，其中迷走神经是最重要的直接通路之一。免疫系统也同时受到肠道和大脑的影响，而肠道微生物群在免疫系统功能中起着关键作用[7]。此外，肠道微生物群产生的短链脂肪酸和神经递质等化学物质也会直接影响大脑功能[4]。研究表明，肠脑轴与许多心理健康障碍的病理生理过程有关，比如抑郁症、焦虑症等等[8]。多项针对小鼠的研究表明，肠道微生物群及其代谢产物可以影响自闭症谱系障碍患者的行为[9]。在本文中，我们将更详细地探讨这些疾病与肠道微生物群之间的关联。了解肠脑轴的工作原理为开发新的治疗策略提供了可能，这些策略旨在通过调控肠道微生物群来改善大脑疾病的症状。基于微生物组的各种治疗干预措施，包括益生菌、益生元、粪便微生物群移植以及饮食干预，都被视为有望提升心理健康的策略[10]。Kang等人发现，接受过微生物群移植治疗的自闭症谱系障碍儿童，在停止治疗后两年，其胃肠道症状和行为症状仍有明显改善[9]。弄清这一复杂动态系统的运作机制，或许有助于研究人员为各种涉及肠脑沟通障碍的疾病开发出新的治疗方法[4]。

1.3 肠道菌群失调
生态平衡指的是肠道微生物组的构成和比例处于稳定状态。肠道微生物对于维持肠道微环境、肠道屏障的稳定性、肠道蠕动以及免疫系统调节都极为重要[11]。因此，肠道菌群失调被定义为肠道微生物组的平衡、组成和多样性出现异常或紊乱。这种失衡可能表现为致病微生物的增加，也就是那些能产生促炎细胞因子的微生物增多，而共生微生物——那些能产生抗炎细胞因子的微生物则减少。肠道菌群失调的病理生理过程中涉及到多种机制，其中包括由于紧密连接蛋白Claudin-5和Occludin表达减少而导致肠道通透性增加，最终引发所谓的“漏肠综合征”[12]。漏肠综合征会使肠道细菌更容易进入血液，从而引发全身性炎症[11]。另一种机制是，漏肠综合征会破坏海马体、纹状体和前额叶皮层中的连接蛋白，进而打破血脑屏障。这种大脑通透性的改变会导致免疫细胞以及有害的微生物代谢产物错误地进入大脑，从而升高大脑组织中的细胞因子和内分泌应激物质水平[12]。因此，肠道菌群失调与糖尿病、肥胖症、哮喘等不良健康状况有关，同时也与影响胃肠道、心血管系统和中枢神经系统的多种疾病相关[11,12]。随着越来越多的临床研究指出抑郁症、自闭症、焦虑症和精神分裂症患者存在肠道功能异常，肠道菌群失调与神经精神疾病之间的密切联系愈发明显[11,12]。不过，要明确肠道菌群失调与大脑疾病之间相互作用的具体病理机制，仍需进一步研究。鉴于肠道微生物群与大脑之间存在明显的关联，本综述将探讨肠道微生物群在神经递质以及精神疾病中的作用。我们选择了4种神经递质——色氨酸及5-羟色胺系统、多巴胺、γ-氨基丁酸和谷氨酸——以及4种精神疾病——精神分裂症、抑郁症、焦虑症和自闭症谱系障碍（见图1）。这些疾病对公共卫生有着重大影响，尤其是在低收入国家。

图1. 肠道微生物群在神经递质（包括5-羟色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸和谷氨酸）以及精神疾病（包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症和自闭症谱系障碍）中的作用，这一作用是通过肠脑轴实现的，该轴包含免疫调节、迷走神经、下丘脑-垂体-肾上腺轴以及细菌代谢物等多种途径和介质。因此，针对肠道微生物群的治疗方法，如粪便微生物群移植、饮食调整、使用益生菌和益生元等，未来有望为这些疾病带来更为有效的治疗方案。ASD = 自闭症谱系障碍，FMT = 粪便微生物群移植，HPA轴 = 下丘脑-垂体-肾上腺轴。

2. 肠道微生物群与神经递质
2.1 肠道微生物群与色氨酸/5-羟色胺系统
色氨酸是一种必需的α-氨基酸，几乎完全来自富含蛋白质的饮食[13,14]。世界卫生组织建议每天摄入的色氨酸总量应为4毫克/千克体重[15]。色氨酸的化学式为2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸，存在三种不同的异构体形式：D型、L型和DL型[13,14]。除了在蛋白质合成[13]、免疫和神经心理功能的成熟与调节[16]以及维持肠道环境平衡[4]等众多生理过程中发挥关键作用外，色氨酸还是许多具有生物活性的代谢产物的前体，这些代谢产物能够影响人体机能并维持体内平衡[13]。由于人体胃肠道表面积较大，约有100万亿个属于1000到5000种不同物种的微生物在此定居，形成了被称为肠道微生物群的复杂多样生态系统[7,15,16]。肠道微生物群通过多种直接和间接机制影响宿主色氨酸的代谢：直接机制是由栖息在肠道中的细菌产生的代谢产物，如短链脂肪酸、吲哚类化合物和过氧化氢；间接机制则是通过影响色氨酸代谢途径的免疫调节来实现[17]。食物中的色氨酸经过消化后会在小肠中被释放出来，随后被吸收到外周血液中，作为宿主细胞的代谢底物[14,17]，或者被肠嗜铬细胞转化为5-羟色胺，又或者通过犬尿酸途径被分解[14]。未被吸收的少量色氨酸则会被肠道微生物群转化为吲哚类生物分子，这类物质对于维持肠道中细菌的生存和交流至关重要[14,17]。5-羟色胺，又称5-羟色氨，是一种单胺类代谢物，它是由色氨酸在色氨酸羟化酶的作用下转化而来的[17,18]。作为一种神经递质，5-羟色胺在调节情绪、体温、疼痛感知、食物摄入与食欲、昼夜节律、性行为、记忆以及应激反应等方面发挥着重要作用[18,19]。据报道，包括链球菌、乳酸杆菌、克雷伯氏菌和大肠杆菌在内的多种细菌，都能通过色氨酸合成酶的作用表现出合成5-羟色胺的能力[18]。由于90%的5-羟色胺是在远端胃肠道中合成的，因此将色氨酸代谢以及宿主体内5-羟色胺水平与肠道微生物群联系起来也就不足为奇了[14]。关于肠道微生物群对色氨酸代谢影响的研究，主要是通过研究缺乏肠道微生物的动物模型来进行的[14]。对无菌小鼠的研究发现，其血浆中的色氨酸浓度和大脑中的5-羟色胺浓度都会上升，而在断奶后肠道微生物群重新建立后，这些数值又会恢复到正常水平，这一结果符合预期，因为这些共生微生物会以色氨酸作为代谢底物[14,17]。动物模型研究的结果表明，通过调控微生物群以及相应的色氨酸代谢途径，可以限制宿主体内色氨酸的可用量[18]。有一项研究发现，形成孢子的细菌可以通过一种复杂的代谢物/细胞成分介导机制，直接刺激小鼠和人类胃肠道内的肠嗜铬细胞合成5-羟色胺，从而体现出肠道细菌通过肠道5-羟色胺系统影响大脑功能的作用[17,18]。正常的宿主微生物群可以为5-羟色胺系统提供保护，使其免受色氨酸衍生前体物质波动的影响，然而，对无菌小鼠的研究显示，即使在青春期早期重新建立微生物生态系统，也无法使5-羟色胺系统恢复正常，这表明肠道微生物只有在特定的发育阶段才能对5-羟色胺系统产生影响。相应地，宿主体内的5-羟色胺水平变化也会影响肠道微环境，因为5-羟色胺是一种信号分子，能够促进特定菌群的生长[17]。此外，色氨酸和5-羟色胺在许多神经精神和心理疾病的发病机制中也起着核心作用，比如抑郁症和焦虑症[14]。因此，对无菌小鼠的研究表明，与常规饲养的小鼠相比，它们表现出更为焦虑的行为，这很可能表明微生物群可以通过某种体液途径改变大脑中的5-羟色胺神经传递功能[14,18]。还有多项研究利用依赖微生物群的干预手段，探讨了5-羟色胺调节对抑郁症和/或焦虑症的影响[20]。另外，色氨酸代谢在很大程度上也与抑郁症有关；有一项关于色氨酸对情感障碍影响的研究发现，与摄入低色氨酸饮食的对照组相比，摄入富含色氨酸饮食的个体情绪状态有所改善，抑郁症状减轻，而焦虑和易怒情绪则有所增加[19]。Kelly等人通过将抑郁症患者的粪便微生物群移植到缺乏微生物群的大鼠体内，研究了肠道微生物如何改变犬尿酸代谢，进而影响抑郁症状；他们发现，这些大鼠表现出抑郁行为，且其血浆中的犬尿酸与色氨酸的比例显著上升[21]。色氨酸羟化酶1基因的某些多态性与患精神分裂症和自杀行为的风险增加有关，这很可能是由于色氨酸向5-羟色胺转化的途径受到阻碍所致。此外，脑脊液中5-羟吲哚乙酸这种5-羟色胺代谢产物的水平较低，也与自杀和攻击性行为有关[14]。深入了解肠道微生物群与色氨酸代谢在抑郁症病理生理过程中的相互作用机制，或许能为治疗这种全球范围内影响着超过2.4亿人的疾病带来新的希望[15]。

2.2 肠道微生物群与多巴胺
多巴胺是一种在中枢神经系统和外周组织中都能生成的神经递质，它通过与G蛋白偶联受体结合来发挥作用[22]。多巴胺是通过苯丙氨酸-酪氨酸-多巴-多巴胺这条途径输送到大脑的。这一过程中的限速酶是酪氨酸羟化酶，它以四氢生物蝶呤作为辅因子，将酪氨酸羟基化，生成左旋多巴[23]。多巴胺具有多种功能，它对兴奋、运动能力、情绪以及需要快速决策和通过奖励进行学习的活动都十分重要[24]。肠道微生物群与多巴胺之间存在密切关系。有些肠道微生物被发现具有保护多巴胺能神经元的功能，能够减缓多巴胺的消耗。另一方面，其他细菌可通过内毒素激活炎症反应，进一步降低多巴胺含量，从而产生有害影响。[25]例如，干酪乳杆菌能够提高大鼠前脑中单胺类物质多巴胺、5-HT和去甲肾上腺素的水平。[26]普雷沃氏菌、拟杆菌属、乳杆菌属、双歧杆菌属、梭菌属、肠球菌属以及反刍球菌属在调节多巴胺能通路的受体、转运蛋白及特定靶标方面发挥着或正或负的作用。多项研究表明，补充L-多巴可使肠道内的粪肠球菌将L-多巴转化为多巴胺。此外，神经影像学研究显示，在帕金森病小鼠模型中移植粪肠球菌可显著增加纹状体中的多巴胺含量。[25]多巴胺还会影响大肠杆菌等病原菌，这类细菌在多巴胺和去甲肾上腺素存在的情况下生长更快。[27]基于这些事实，可通过调控肠道微生物群来改变多巴胺水平，进而为因肠道微生物群失衡引发的疾病提供多种治疗手段，包括帕金森病、注意力缺陷多动障碍、抑郁症、焦虑症以及自闭症谱系障碍。[25]干酪乳杆菌干预可改善由慢性不可预测轻微压力引起的肠道微生物群组成变化，表明其补充剂有望缓解抑郁症引发的菌群失调，恢复肠道微生物生态的平衡状态。[26]与安慰剂组相比，连续12周摄入植物乳杆菌可减轻压力人群的焦虑情绪，这一效果与大脑中血清素及多巴胺-去甲肾上腺素神经递质通路的改变有关。[28]最近的基因组研究发现在部分自闭症谱系障碍患者中ephrin B6（EPHB6）基因存在异常。EPHB6是一种可能与自闭症相关的基因，属于受体酪氨酸激酶家族。一项利用EPHB6缺陷动物的研究揭示了肠道微生物群通过影响维生素B6水平而对前额叶皮层中的多巴胺发挥新的调控作用。研究结果表明，维生素B6缺乏会降低多巴胺水平，进而导致缺乏ephB6酶的小鼠出现社交能力缺陷以及兴奋与抑制功能失衡。[29]另一项研究指出，从莲花种子中提取的独特生物碱neferine具有治疗抑郁小鼠的作用，它能减少海马区的神经损伤，降低抗抑郁神经递质的分泌，并改善肠道微生物群的结构。尤其是乳杆菌可能是neferine缓解抑郁症状的肠道微生物靶标。[30]摄入凝固芽孢杆菌可减轻由慢性不可预测轻微压力及母鼠分离模型在大鼠身上引发的类似焦虑和抑郁的症状。使用凝固芽孢杆菌治疗后，肠道-大脑轴的微生物群发生改变，这可能是情绪行为改善的原因。[31]

2.3 肠道微生物群与GABA
GABA是一种抑制性神经递质，在行为、认知以及机体对压力的反应中起着重要作用，同时它还与多种有益健康的效果相关，比如减轻焦虑和更年期综合征症状、增强免疫力、治疗抑郁症和失眠、调节血压、对抗肥胖以及提升视觉皮层的功能。[32]突触后膜上存在三种名为α、β和γ的GABA受体（GABARs），它们能够识别并结合GABA。当GABA与人类体内的GABARs结合时，就会打开抑制性突触处的离子通道，使得氯离子进入细胞，而钾离子则离开细胞。[33]谷氨酸脱羧酶可催化L-谷氨酸的α-脱羧反应，从而生成GABA。[34]目前，获取GABA的方法有很多，包括化学合成、植物提取、酶法处理以及微生物生产。[35]GABA还可以由鸟氨酸、精氨酸和腐胺生成，而且已发现许多人类肠道细菌含有与之类似的生物合成酶。[36]细菌利用神经递质与中枢神经系统进行交流，同时向血液中释放能够调节肠道壁生理功能的分子。[37]Parabacteroides属和Eubacterium属已被确认为GABA的产生者，[38]此外还有乳杆菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属[37]以及Blautia属，尤其是脆弱拟杆菌。[37]最近的一项人体研究显示，将瘦人的粪便微生物群移植到肥胖人身上可提高血浆中的GABA水平。[38]在用乳杆菌处理后，海马区和前额叶皮层中的GABA水平也会上升。[37]假长双歧杆菌数量减少，而贫硫微弧菌和施德勒黏液螺旋菌数量增加，可能会降低海马区的GABA水平。[40]根据目前的人体研究结果，重度抑郁症患者的肠道微生物群会发生改变。[41]鼠李糖乳杆菌可改变大脑中GABARs的表达，进而减轻抑郁和焦虑症状。[37]Blautia依赖的精氨酸代谢产物之一就是肠道微生物神经递质GABA，其水平升高与阿尔茨海默病发病风险降低有关。[39]由于M. schaedleri的数量与GABA水平呈负相关，因此它可能与产后抑郁症的发生有关。[40]鉴于阿尔茨海默病的发展存在较长的前驱期，未来针对微生物群的早期干预措施或许能有效治疗这种疾病（例如使用抗生素、心理益生菌或肠道微生物群移植疗法）。[39]

2.4 肠道微生物群与谷氨酸
谷氨酸是一种非必需氨基酸，存在于多种食物和天然物质中，比如肉类、鱼类、奶酪以及蔬菜等。[42,43]其他内源性来源还包括机体通过代谢途径产生的谷氨酸，以及从突触囊泡中释放出的谷氨酸。它还会被储存在神经细胞中以备后续使用。[44]谷氨酸代谢途径是一个复杂的生化过程，涉及89种代谢物，其中最重要的是：N-乙酰-L-谷氨酸、δ-1-吡咯啉-5-羧酸、β-柠檬酰谷氨酸以及L-γ-谷氨酰-L-半胱氨酸。谷氨酸可由谷氨酰胺、α-酮戊二酸以及5-氧代脯氨酸合成。[45]它在味觉感知以及大脑信号传递过程中起着关键作用。谷氨酸也是中枢神经系统中最主要的兴奋性神经递质，同时也是浓度最高的氨基酸。相反，主要的抑制性神经递质GABA则是由谷氨酸合成的。[42,46]肠道中的谷氨酸对肠道-大脑轴的功能有着重要影响。[47]肠道微生物群产生的各种分子可以调节肠道内的多种功能，比如代谢、营养以及免疫反应。此外，它们还能影响大脑活动，从而实现由微生物群驱动的对中枢神经系统的调控。正因如此，由于谷氨酸在调控肠道-大脑轴的多种功能中发挥作用，抑郁症、[48]阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍[42]以及其他神经心理疾病都与谷氨酸能信号传导以及肠道微生物群的构成密切相关。[46]多项研究表明，肠道微生物群的变化会影响大脑中的谷氨酸水平。[46]这些发现表明，肠道微生物群可能通过酶促途径影响大脑中的谷氨酸生成，而L-色氨酸代谢则是肠道微生物群影响谷氨酸通路的另一条间接途径。此外，先前的动物研究显示，肠道中的微生物能够调节大脑中D-氨基酸的代谢，这一结论也得到了针对自闭症患者的研究支持。[42,46]还有观点认为，血浆和粪便中的谷氨酸水平会受到肠道微生物群构成的影响。动物研究显示，肠道微生物群能够改变海马区GABA/谷氨酸的比例，而这一比例对于突触可塑性、学习以及记忆机制而言至关重要。[42]另外，有证据表明肠道微生物群的变化与肠易激综合征、炎症性肠病等胃肠道疾病有关。在这些疾病中，谷氨酸信号传导的异常也可能促使症状出现。[46]

3 肠道微生物群与精神障碍

3.1 肠道微生物群与精神分裂症
精神分裂症是全球范围内导致功能障碍的主要病因之一，其终生患病率为1%，且病因极为复杂多样。[49–51]肠道微生物群与精神分裂症的发病及持续存在之间存在关联，[52]在过去50年的精神分裂症研究中，这一关联一直是个重要趋势，[53]其主要推动因素是测序技术的进步。[54]最近的一项系统评价显示，精神分裂症患者体内普雷沃氏菌的数量通常较高，而嗜血杆菌、拟杆菌属以及链球菌属的数量则较低。[55]这些肠道微生物可能通过引发或加剧由肠道菌群失调引起的神经炎症，从而参与精神分裂症的发病过程。这种情况可能通过多种途径实现，包括微生物向全身血液循环的转移、细胞因子的过度释放，以及通过迷走神经经由胆碱能抗炎通路发挥作用。[49,56]压力与肠道微生物群失调之间的相互作用也同样重要。肠道菌群失调可能会通过调节情绪的重要神经内分泌系统——下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加个体对压力的敏感度。此外，压力性生活事件与肠道-大脑轴的作用相结合，可能会引发双向的恶性循环，进而导致或加重精神分裂症。[49,51,57]近年来，GABA能神经传递在精神分裂症中的作用日益受到重视，而肠道常驻菌株乳杆菌属和双歧杆菌属被发现具有产生GABA的能力。[58]某些胃肠道激素与认知功能之间存在关联，肠道微生物群会影响这些激素的分泌，进而改变肠道微生物群的生态结构与功能。[59]多项研究将精神分裂症的特定临床特征与独特的肠道微生物状态联系起来，但不同研究得出的相关性并未得到一致验证。[60]通过调控肠道微生物群，可以改变D-氨基酸的代谢，其中D-丝氨酸是一种具有抗精神病作用的非必需氨基酸，同时也是N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体的选择性全激动剂。D-丝氨酸水平的下降可能与精神分裂症有关，因为近期有研究指出N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂会导致认知功能受损。[58,61]有大量数据表明，肠道微生物群的构成是导致药物无效型精神病的因素之一，而通过肠道给药或许可以缓解这种状况。[62]此外，还有多项研究描述了肠道微生物群构成的特定变化，这些变化往往与高血压、体重增加以及糖尿病等代谢性疾病同时出现。同样的研究也表明，抗精神病药物所引发的这些代谢性疾病的好转与肠道微生物群构成的变化存在关联。[63]最后，肠道微生物群与精神分裂症的关联为该疾病的非药物治疗提供了新思路。尤其值得关注的是，通过心理益生菌改变肠道微生物多样性，有望成为精神分裂症研究与临床实践中的下一个重要方向。心理益生菌的运用意味着将具有治疗作用的活微生物——益生菌，与能够在结肠中被益生菌代谢并产生有助于维持肠道微生物群、进而带来肠道-大脑轴整体健康益处的食物——益生元相结合。[50,56,59,63]

3.2 肠道微生物群与抑郁症
抑郁症是全球范围内导致残疾的第二大原因。[64]肠道微生物群在抑郁症的发病机制中扮演着重要角色。[65,66]从遗传学角度来看，肠道微生物群构成的变化可能与与抑郁症相关的受体及介质的表观遗传调控及基因表达异常有关，比如脑源性神经营养因子以及G蛋白偶联受体。[65]多种环境、遗传以及生活方式因素都可能导致肠道微生物群构成的差异，就连亲密接吻频率较高的情侣之间，其唾液微生物群也会出现短暂的变化且存在一定共性，这表明与我们共同生活的人，包括宠物，都可能对肠道微生物群的构成产生显著影响。[67,68]一些研究发现了肠道微生物群构成特定变化与抑郁症之间的关联。有一组患有重度抑郁症的年轻患者，其唾液微生物群中奈瑟氏菌属以及黑普雷沃氏菌的数量比对照组更高。[69]另一项研究则发现，抑郁症患者的拟杆菌门比例相对较高，而毛螺菌科的比例则有所下降。[70]此外，肠道微生物群中的某些细菌属，如大肠杆菌、肠球菌、念珠菌以及链球菌，被发现能够产生血清素，而血清素是抑郁症中的关键神经递质。[71]与此同时，抗生素的使用以及不良饮食可能会导致肠道微生物群功能紊乱，进而通过肠道-大脑轴影响与抑郁症相关的神经递质水平，其机制可能是神经炎症加剧，或是神经可塑性和神经发生能力下降，而这些效应又可能通过下丘脑-垂体-肾上腺轴或迷走神经来介导。[66,70]这些效应也可能通过受损的肠道-血液屏障或血脑屏障，使得微生物代谢产物及外源化合物渗漏出来而直接产生。对于患有麸质不耐受的人来说，难以消化的麦胶蛋白及其肽段可能引发先天免疫反应，进而增加zonulin的水平，而zonulin正是调节细胞间紧密连接以及大分子运输的分子，其作用会导致紧密连接的通透性增加。[72]最后，关于益生菌、益生元以及后生元在精神障碍治疗中的益处的相关临床研究也涵盖了抑郁症。尤其是相比益生元和后生元，益生菌在缓解抑郁症症状方面的潜力更受认可。[73]

3.3 肠道微生物群与焦虑症
焦虑症在成年人群体中十分常见。广泛性焦虑障碍属于最常见的慢性焦虑症之一，目前在全球人口中的患病率为4%到6%[74]。该疾病会影响到日常生活的正常进行，其特点为持续且过度的担忧[75]。研究表明，通过肠脑轴，肠道微生物群在焦虑障碍中起着关键作用。在焦虑情况下，肠道微生物群会干扰色氨酸向血清素的转化过程，阻碍色氨酸转化为血清素，从而导致血清素水平下降，进而引发焦虑障碍[76]。肠道微生物群成分的失衡可能成为包括焦虑症在内的多种精神疾病的诱发因素。一项针对广泛性焦虑障碍患者的纵向初步研究显示了该疾病与肠道微生物群减少之间的关联。广泛性焦虑障碍患者的肠道微生物群失调表现为多种菌属的比例发生改变。与健康人相比，广泛性焦虑障碍患者粪便微生物群中的主要成分——拟杆菌属的数量有所减少。此外，能够产生5种短链脂肪酸的菌属（直肠欧巴氏菌、粪杆菌、丁酸球菌、苏特雷拉菌和拉赫诺斯皮拉菌）在广泛性焦虑障碍患者的肠道中也减少了[77]。动物实验还表明，肠道微生物群可以调节应激反应。Sudo等人发现，由于HPA轴的激活，无菌小鼠体内的应激激素皮质酮和促肾上腺皮质激素水平升高[78]。最后，调节肠道微生物群失调可能对缓解焦虑有重要意义。一项针对小鼠的近期研究显示，口服乳酸乳球菌益生菌可以通过恢复厚壁菌门和拟杆菌门的数量来改善由CUMS引发的焦虑症状，以及类似焦虑的行为表现，同时还能降低血清中的皮质酮水平，提高血清5-HTP含量，并恢复大脑中的血清素水平[79]。

3.4 肠道微生物群与自闭症谱系障碍
自闭症谱系障碍是一种在儿童早期出现的神经发育性疾病[80]。尽管有许多遗传和环境因素会影响自闭症的发病机制，但其确切的病理生理过程至今仍不十分清楚[1]。自闭症会影响患者的社交互动和沟通能力，他们还常常表现出多种重复性行为、避免眼神接触，以及难以适应作息变化[5,81]。多项研究显示，该疾病的发病率在男性中高于女性，比例约为4:1[80]。除了认知功能受损外，自闭症儿童还存在多种胃肠道问题，如肠道功能紊乱、便秘、腹泻以及反复发作的腹痛。这些胃肠道症状与自闭症的严重程度密切相关，很可能与肠道微生物群的失调有关[1,82]。最近有研究认为，通过微生物群-肠脑轴，肠道微生物群与自闭症的病因存在关联。与健康儿童相比，自闭症儿童的肠道微生物群组成存在差异[1]。例如，自闭症患者的肠道中脱硫弧菌、乳酸杆菌以及产气荚膜梭菌的数量明显增加。许多研究表明，调整自闭症患者的肠道微生物群或许能够改善他们的行为表现[2,83]。此外，生酮饮食也可能对自闭症的管理有所帮助。生酮饮食是一种高脂肪、适量蛋白质、低碳水化合物的饮食方式，可用于治疗多种神经系统和精神疾病。虽然其具体作用机制尚不明确，但动物实验表明，生酮饮食可能通过改变肠道微生物群的组成来缓解自闭症症状[83]。在这一领域，有许多具有前景的疗法可能发挥作用。例如，益生菌和粪菌移植在缓解自闭症的胃肠道症状方面效果显著，同时也有助于改善行为问题。不过，截至目前，关于微生物群-肠脑轴在自闭症中的作用，仍有许多未知之处[84]。表1总结了肠道微生物群与这四种常见精神疾病之间的关系。表1列出了将肠道微生物群的变化与多种重大精神疾病联系起来的证据，这些疾病包括精神分裂症、抑郁症、焦虑症以及自闭症谱系障碍。

肠道微生物群与精神疾病
精神分裂症
抑郁症
焦虑障碍
自闭症谱系障碍（ASD）
简要介绍
精神分裂症是一种导致严重残疾的疾病，其病因多样，而肠道微生物群已被证实与其发病有关[45–50]
抑郁症是全球范围内常见的致残疾病，肠道微生物群也被认为与其发病机制相关[60–62]
广泛性焦虑障碍是一种普遍且持久的焦虑类型，影响着4%到6%的人口[70]
自闭症谱系障碍是一种影响社交互动和沟通能力的神经发育性疾病，通常在儿童早期被诊断出来[1,5,77,78]

涉及这些精神疾病的神经递质
色氨酸向血清素转化途径的障碍可能与精神分裂症的发病有关[9]
有研究认为D-丝氨酸可能与精神分裂症存在关联[54,57]
近年来，GABA能传递在精神分裂症中的作用越来越受到重视[54]
色氨酸和血清素在抑郁症的发病机制中起着核心作用[9]
调节多巴胺水平可能对抑郁症的治疗具有应用价值[21]
GABA被认为与抑郁症的治疗有关[31]
谷氨酸能信号传导也与抑郁症存在关联[42,44]
色氨酸和血清素在焦虑症的发病机制中同样起着关键作用[9]
调节多巴胺水平可能对焦虑症的治疗具有帮助[21]
GABA也能减轻焦虑感[31]
调节多巴胺水平可能对自闭症的治疗具有应用价值[21]
谷氨酸的代谢可能与自闭症存在关联[38,42]

微生物群对神经递质的影响
据报道，多种细菌物种具有合成血清素的能力[14]
肠道共生菌株乳酸杆菌和双歧杆菌能够产生GABA[54]
改变肠道微生物群可能会影响D-氨基酸的代谢[54,57]
肠道微生物群中的某些菌属能够产生血清素[67]
改变肠道微生物群可能会影响多巴胺水平[21]
鼠李糖乳杆菌JB-1已被证明能够改变大脑中的GABARs表达，从而减轻抑郁和焦虑症状[33]
肠道菌群的变化也可能影响大脑中的谷氨酸水平[42]
多项研究通过基于微生物群的干预方法，探讨了5-HT调节对抑郁症和/或焦虑症的影响[16]
改变肠道微生物群可能会影响多巴胺水平[21]
与抑郁症类似，鼠李糖乳杆菌JB-1也被证明能够改变大脑中的GABARs表达，从而减轻焦虑症状[33]
肠道微生物既可以减缓多巴胺的消耗，也可以加速其消耗[21]
多项研究表明，肠道菌群的变化会影响大脑中的谷氨酸水平[42]
该部分概述了每种疾病发病机制中涉及的关键神经递质，并介绍了相关研究，说明肠道微生物群如何通过影响神经递质的合成、代谢和信号传导来作用于这些通路。5-HT = 5-羟色胺，GABA = γ-氨基丁酸，GABARs = GABA受体。

4. 建议保持更健康的肠道微生物群
为了促进肠道微生物群的健康，建议摄入多样化的食物。以植物为主的饮食，包括各种水果、蔬菜、全谷物、豆类和坚果，富含膳食纤维、维生素、矿物质和植物化学物质，有助于丰富肠道微生物群[85]。酸奶、开菲尔、泡菜、泡菜和味噌等发酵食品含有益生菌，能够增强肠道微生物群的多样性，维持肠道环境的平衡[86]。减少加工食品的摄入也很重要。高度加工的食品通常缺乏维持健康肠道微生物群所需的纤维和营养素，且由于其营养成分较差，还可能引发炎症，导致肠道微生物群发生变化，而这些变化可能通过表观遗传机制传递给后代[87]。摄入富含益生元纤维的食物有助于培养健康的肠道微生物群，这类食物包括洋葱、大蒜、香蕉、芦笋以及全谷物[88]。睡眠不足与肠道微生物群组成的改变有关，因此保证充足的睡眠有助于维护良好的肠道微生物群状态[89]。最后，抗生素会打破肠道微生物群的平衡，有利于耐药菌株的生长，因此应在医疗专业人员的指导下使用[90]。

5. 结论
综上所述，越来越多的研究强调了肠道微生物群在精神疾病中的作用，尤其是通过肠脑轴发挥的作用。肠道微生物群的失调会影响色氨酸的代谢和血清素的供应，进而导致抑郁症等神经精神疾病。通过调控肠道微生物群，有望为精神健康问题的治疗提供新的方法。此外，肠道微生物群还参与调节多巴胺、GABA和谷氨酸等神经递质，这些递质与神经心理疾病及胃肠道疾病都存在关联。针对肠道微生物群进行治疗，可能是管理抑郁症、精神分裂症、广泛性焦虑障碍等焦虑症以及自闭症谱系障碍的有效途径。不过，仍需进一步研究以阐明相关机制，优化针对这些疾病的微生物群调控策略。

致谢
作者们要感谢总部位于叙利亚的青年科学研究组织Stemosis for Scientific Research，该机构为这项研究提供了良好的科研环境。同时，作者们也要特别感谢Stemosis for Scientific Research的Mhd Moamen Almouallem，他在手稿的审阅和编辑工作中给予了宝贵的帮助。Stemosis团队的贡献提升了本文的质量。

作者贡献
概念设计：Amjad Mhanna、Nafiza Martini、Ghefar Hmaydoosh、Ghaith Zaifah、Reem Kazzazo、Aya Haji Mohamad
监督：Amjad Mhanna、Zuheir Alshehabi
初稿撰写：Amjad Mhanna、Nafiza Martini、Ghefar Hmaydoosh、George Hamwi、Mulham Jarjanazi、Ghaith Zaifah、Reem Kazzazo、Aya Haji Mohamad
审阅与编辑：Amjad Mhanna、Nafiza Martini、Ghefar Hmaydoosh、George Hamwi、Mulham Jarjanazi、Ghaith Zaifah、Reem Kazzazo、Aya Haji Mohamad、Zuheir Alshehabi