《iScience》：Intermittent fasting promotes remodeling of neural and vascular networks in visceral white adipose tissue
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间歇性禁食（IF）可改善代谢健康，部分机制在于重塑白色脂肪组织（WAT），但其潜在机制尚不清楚。研究人员发现，IF可诱导内脏WAT发生协调的神经血管重塑，表现为血管生成增加与交感神经支配增强。借助组织透明化与三维成像技术，研究人员观察到16周IF方案可增加附睾
间歇性禁食（IF）可改善代谢健康，部分机制在于重塑白色脂肪组织（WAT），但其潜在机制尚不清楚。研究人员发现，IF可诱导内脏WAT发生协调的神经血管重塑，表现为血管生成增加与交感神经支配增强。借助组织透明化与三维成像技术，研究人员观察到16周IF方案可增加附睾周围WAT的血管密度与交感神经纤维分支。转录组学分析显示神经营养因子（包括神经调节蛋白4（Nrg4））及棕色化相关基因程序上调。IF处理小鼠的WAT外植体可促进SH-SY5Y神经元样细胞的神经突分支，而ErbB抑制可减弱该效应。体内ErbB抑制进一步削弱IF诱导的交感神经重塑。人类内脏脂肪RNA-seq分析显示NRG4表达与棕色化基因特征呈强正相关。这些发现支持NRG4-ErbB信号参与交感神经重塑，将脂肪神经营养信号与代谢获益相联系，并为肥胖相关疾病的干预提供治疗潜力。
研究背景与立项依据
白色脂肪组织（WAT）不仅是能量储存器官，更是动态内分泌器官，其功能障碍与肥胖及代谢疾病密切相关。WAT内交感神经支配调控脂解与产热性棕色化，而血管生成通过内皮-脂肪细胞互作支持上述过程。协调的神经血管重塑对维持米色脂肪细胞与健康脂肪扩张至关重要。既往研究提示长时间禁食可激活WAT交感神经系统，且运动或冷暴露可通过NGF-TrkA、NTF3、SLIT3等因子促进皮下WAT神经血管可塑性；然而，针对内脏WAT（VAT）的非药物生活方式干预能否选择性诱导类似重塑仍属空白。VAT更易发生免疫浸润、纤维化与脂质处理异常，是肥胖相关炎症与胰岛素抵抗的核心节点。因此，揭示IF是否能重塑内脏WAT神经血管架构并阐明其分子机制具有重要生理与病理意义。本研究由研究人员发表于《iScience》，旨在验证IF通过NRG4-ERBB4通路促进VAT交感神经与血管协同重塑的假说。
主要技术方法概述
研究人员对8周龄C57BL/6雄鼠施以等热量2:1 IF方案（喂2天/禁食1天）并喂饲45%高脂饮食（HFD）共16周，以自由进食（AL）HFD鼠为对照；采用Adipo-Clear组织透明化结合抗酪氨酸羟化酶（TH）与抗CD31免疫荧光进行PWAT三维神经血管成像与密度量化；通过RNA-seq转录组学筛选上调神经营养因子与棕色化程序；利用IF小鼠PWAT外植体条件培养基处理SH-SY5Y神经元样细胞评估神经突分支，并以ErbB抑制剂阻断验证；体内同步给予ErbB抑制剂观察IF交感神经重塑是否被削弱；辅以PWAT蛋白印迹检测磷酸化激素敏感脂肪酶（p-HSL）/HSL、总脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）及UCP1，并定量Adrb3、Cidea等棕色化基因；人类内脏脂肪RNA-seq数据用于NRG4与棕色化特征相关性分析。
研究结果
IF induces increased sympathetic innervation and angiogenesis in visceral WAT
研究人员对PWAT行三维透明成像显示，IF组血管与TH+交感神经纤维密度均显著高于AL组，毛细血管与神经末梢分支增多。蛋白水平IF组p-HSL/HSL比值与ATGL升高，提示脂解能力增强；UCP1蛋白有升高趋势但不显著，而Adrb3、Cidea等棕色化基因转录显著上调。研究人员据此推测IF除经典UCP1介导产热外，还可通过脂解-再酯化循环（futile lipid cycling）贡献产热。
IF upregulates neurotrophic factors and browning program in visceral WAT（转录组部分）
RNA-seq表明IF组PWAT中神经营养因子Nrg4显著上调，并伴随棕色化与交感神经发育相关基因集富集，为后续机制指向NRG4-ERBB4提供依据。
WAT explants from IF-treated mice promote neurite outgrowth via NRG4-ErbB4
IF小鼠PWAT外植体条件培养基显著增加SH-SY5Y细胞神经突分支，加入ErbB抑制剂后该促分支效应被削弱，说明脂肪源NRG4作用于神经元ERBB4受体。
In vivo ErbB inhibition attenuates IF-induced sympathetic remodeling
体内同时抑制ErbB信号可部分逆转IF引起的PWAT交感神经密度增加，确认NRG4-ERBB4是IF神经重塑的必要中介通路之一。
Human adipose NRG4 correlates with browning signature
研究人员分析人内脏脂肪RNA-seq队列，发现NRG4表达量与UCP1、CIDEA、ADRB3等棕色化标志物基因集呈强正相关，提示小鼠机制在人类VAT中具有转化对应关系。
讨论与结论翻译
讨论指出，本研究首次在生活方式干预层面证明IF可协同诱导内脏WAT血管生成与交感神经分支，突破既往冷暴露/运动主要重塑皮下WAT的局限；机制上锁定脂肪自分泌NRG4激活神经ERBB4，桥接了“禁食-神经营养因子-交感塑形-脂解/棕色化”因果链，并借人类数据交叉验证。研究人员强调VAT神经血管健康是改善全身糖脂稳态的潜在支点。
结论：间歇性禁食通过上调内脏WAT中神经调节蛋白4（NRG4），经ERBB4受体信号促进交感神经纤维分支与血管共生性生长，驱动脂肪棕色化基因程序并增强脂解，该过程在小鼠体内可被ErbB抑制阻断，且在人类内脏脂肪中NRG4与棕色化特征正相关，因而NRG4-ERBB4轴是将禁食代谢获益转化为肥胖相关紊乱治疗靶点的可行枢纽。
