在成人人工耳蜗使用者中建立可靠的神经健康度量方法

《Frontiers in Neuroscience》：Establishing reliable neural health measures in adult cochlear implant users

　　

人工耳蜗植入后，基于植入体驱动的电刺激所获得的听神经功能测量可用于表征神经健康（neural health），并支持纵向监测和治疗结果评估，尤其与针对神经性听力损失的高级疗法相关。本研究评估了从三种互补的电极特异性测试中得出的神经健康测量的可靠性和测量精度：全景电诱发复合动作电位（PECAPs）、相间间隙（IPG）效应和极性效应。由训练有素的听力学家对六名有经验的成人人工耳蜗使用者在五个会话中进行了评估。PECAPs在所有电极上测量，而IPG和极性效应在每个参与者的三个电极上评估。使用组内相关系数（ICC）量化测试-再测试可靠性，测量间隔从1天到数周不等。进一步使用最小可检测变化（MDC）表征测量误差，定义为在95%置信度下超过测量误差所需的最小变化。PECAPs的神经反应性测量和舒适水平上的极性效应表现出极好的可靠性（ICC > 0.90），而ECAP振幅增长函数（AGF）斜率上的IPG效应表现出良好的可靠性（ICC > 0.80）。其他变量表现出中等可靠性，包括阈值上的极性效应，以及ECAP最大振幅、阈值和AGF偏移上的IPG效应。MDC估计表明，相对较小的电极内变化就足以在个体参与者-电极水平上超过测量误差。探索性分析显示测量之间关联有限，与它们可能反映神经状态的不同方面的观点一致。总之，这些发现确立了PECAPs、IPG效应和极性效应作为可重复且互补的听神经健康测量方法，适用于纵向评估。它们的联合使用为监测神经状态和检测人工耳蜗使用者中与治疗相关的变化提供了稳健的生理框架，包括在针对神经性听力损失的干预措施临床研究中。测试和分析方案的进一步标准化，以及扩展到更大的多中心队列，将加强普遍性并促进更广泛的临床和研究采纳。

**研究背景与问题**
神经健康（neural health）是指螺旋神经节神经元（spiral ganglion neurons, SGNs）的结构完整性和功能状态，决定了听神经编码和传递感觉信息的能力。SGN功能缺陷会削弱噪声中言语感知、声源定位等复杂听觉能力，且神经退化可在个体间、耳间甚至同一耳蜗内呈异质性分布。准确测量神经健康对于诊断神经性听力损失、优化人工耳蜗（cochlear implant, CI）编程策略、评估治疗靶向干预（如细胞疗法）的效果至关重要。然而，目前尚无被公认的、能可靠且灵敏地量化神经健康变化的测试组合。人工耳蜗通过耳蜗内遥测技术可直接记录反映SGN反应性和同步性的电生理反应，为评估神经健康提供了独特平台。研究人员选取了三种具有互补优势和局限的电极特异性测试：全景电诱发复合动作电位（panoramic electrically-evoked compound action potentials, PECAPs）、相间间隙（interphase-gap, IPG）效应和极性效应。这些测试已在多项人类研究中被独立评估，且其操作程序可在临床环境中标准化。本研究旨在确定这些测试的测试-再测试可靠性和最小可检测变化（minimum detectable change, MDC），为纵向评估和临床试验终点提供基准。

**研究方法与结论**
研究在六名使用Advanced Bionics人工耳蜗的成人（平均年龄51.3岁，植入时长5.3年）中开展，由训练有素的听力学家在五个独立的会话中完成测试。研究人员通过计算组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）和MDC（95%置信水平）评估可靠性。结果显示：PECAPs的神经反应性（η）值和舒适水平上的极性效应表现出极好可靠性（ICC > 0.90）；ECAP振幅增长函数（amplitude growth function, AGF）斜率上的IPG效应表现出良好可靠性（ICC > 0.80）；其他变量（如阈值上的极性效应、ECAP最大振幅和阈值上的IPG效应等）为中等可靠性（ICC 0.50–0.75）。MDC估计表明，相对较小的电极内变化即可在个体参与者-电极水平上超过测量误差。探索性分析显示各测试间关联有限，提示它们可能反映神经健康的不同方面。该研究发表于《Frontiers in Neuroscience》，证明了PECAPs、IPG效应和极性效应可作为可重复且互补的听神经健康测量方法，适用于纵向监测和临床试验中对神经性听力损失干预效果的评估。

**主要关键技术与方法**
研究采用以下关键技术：1) **PECAPs**：使用前向掩蔽伪迹消除技术，收集所有掩蔽-探针电极组合的ECAP，通过算法估计电流扩散宽度（σ）和同步神经反应性（η）以分离神经与非神经因素（Garcia et al., 2021）。2) **IPG效应**：比较0 μs和30 μs相间间隙下ECAP的振幅增长函数（AGF），计算斜率、振幅、阈值和偏移等变量，使用半自动峰值拾取和滑动窗口法确定AGF斜率。3) **极性效应**：使用伪单相脉冲（阳极或阴极主导），通过响度缩放和响度平衡得到阈值和舒适水平的电流差异。所有测试使用Advanced Bionics研究硬件（BEDCS软件、PSP处理器、CPI-II接口）和自定义MATLAB脚本。样本来自英国Guy’s & St. Thomas’ NHS Foundation Trust的单中心队列，六名参与者均植入Advanced Bionics HiRes Ultra或HiRes 90k植入体，电极类型包括HiFocus SlimJ（直电极）和HiFocus Mid-Scala（预弯电极）。

**研究结果**
**3.1 临床观察与描述性统计**
研究人员报告了测试时长（PECAPs平均47分钟，IPG效应29分钟，极性效应47分钟）和非可用数据比例（PECAPs约13%，IPG效应约30%，极性效应约8%）。非可用数据主要源于去激活电极、电流限制降低、非听觉感知（non-auditory sensations, NAS）及ECAP振幅增长不足。阻抗值在会话前、后保持稳定（补充图2）。

**3.2 测试-再测试可靠性与最小可检测变化**
通过ICC和MDC分析，PECAPs η值（标度或重标度）和极性效应在舒适水平上的ICC均超过0.90，表明极好可靠性（表3）。IPG效应在AGF斜率上（阴极和阳极主导）的ICC分别为0.82和0.86，显示良好可靠性。其他变量（如IPG效应在振幅、阈值、偏移上，以及极性效应在阈值上）的ICC在0.39–0.70之间，属于中等可靠性。MDC₉₅值表明，在个体参与者-电极水平上，相对较小的变化即可超越测量误差（例如，PECAPs η重标度值的MDC为0.112，极性效应在舒适水平上的MDC为1.193 dB）。图1和图2展示了各电极和会话间PECAPs η值和极性效应值的变异性。

**3.3 测试间关联**
针对具有良好或极好可靠性的变量（PECAPs η、极性效应舒适水平、IPG效应斜率）进行参与者内相关性分析，未发现显著关联（所有p > 0.05，图4）。热图（图5）进一步显示，PECAPs、IPG效应和极性效应的估计值在不同参与者中呈现不同模式，且与标准ECAP阈值和言语感知分数不一致，支持它们反映神经健康独立方面的观点。

**讨论与结论**
讨论部分总结了三项测试的共同优势（均为比较性测量，可减少非神经因素的影响）和各自局限（如PECAPs需恒定电流水平、IPG效应易受非神经因素影响且非可用数据率高、极性效应依赖主观响度判断）。研究强调，这些测试的可靠性指标（ICC和MDC）为区分治疗引起的真实变化与测量噪声提供了基准，支持其作为早期临床试验中靶点参与和生理变化的终点。同时，电极级分辨率对可能产生空间异质性效应的再生或神经保护疗法尤为重要。未来需进一步规范测试与分析协议，扩大多中心队列，并建立最小临床重要差异（minimal clinically important difference, MCID）。

**结论部分翻译**
本研究证明，由经过适当培训的临床听力学家执行时，PECAPs、IPG效应和极性效应可被可靠且可重复地获取。每项测试具有独特的优势和局限，其估计值在很大程度上相互独立，支持它们作为联合神经健康评估的互补组成部分。尽管特定测量是否优先敏感于特定神经病理（如外周突损失、中枢轴突脱髓鞘或神经元完全丧失）仍有待充分确立，但估计值的独立性提示它们可能探测神经健康的不同方面。尽管现有文献存在不一致性且对潜在机制的理解尚不完整，但本研究发现支持将这些测量纳入临床试验环境的可行性和价值。特别是，在针对神经健康的临床试验中联合应用PECAPs、IPG效应和极性效应，可能改善治疗相关生理变化的检测，并为功能结局提供机制背景。因此，本研究是评估这些神经健康测量转化相关性的重要一步，包括它们在监管和报销框架中作为辅助共同终点的潜在作用。持续改进神经健康测量仍然重要，进一步的方法学完善有望提高效率、可用性和测量质量，而纵向与多中心研究将推动其临床效用和对神经健康变化的理解。