运动干预对癌症患者化疗引起的周围神经病变症状的影响：一项元分析

《Cancer Nursing》：Effect of Exercise Intervention on Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Symptoms in Cancer Patients: A Meta-analysis

　　背景：近年来，运动被广泛用于改善癌症患者因化疗引起的周围神经病变症状；然而，目前尚无足够证据支持运动干预对癌症患者的有效性。目的：本综述旨在全面评估运动干预在管理癌症患者化疗引起的周围神经病变症状方面的有效性，并通过比较不同运动方案的效果，探讨有效的运动干预特征。方法：系统检索了截至2024年5月发表的10个数据库中的相关研究，纳入符合纳入标准的研究。使用Cochrane协作组的工具评估偏倚风险，统计分析则在Stata 17.0中完成。结果：共纳入21项研究，涉及775名参与者。汇总结果显示，与常规护理组以及运动前的基线症状相比，运动显著降低了化疗引起的周围神经病变症状的严重程度，缓解了神经性疼痛，提升了平衡功能、肌肉力量、身体柔韧性和耐力，同时也提高了患有该病的癌症患者的生活质量。不过，未观察到运动能显著改善患者的跌倒恐惧感。结论：运动是管理化疗引起的周围神经病变症状的有效方法。患者的年龄、运动周期和频率可能会影响干预效果。实践意义：肿瘤科护士可通过运动干预有效控制癌症患者化疗引起的周围神经病变症状。未来还需要进一步研究，以确定最适宜的运动干预方案，从而实现最佳干预效果。癌症是全球第二大死亡原因，也是全球公共卫生的重大威胁。2020年全球新增癌症病例近1930万例，死亡病例达1000万例。尽管过去几十年癌症治疗方法的进步延长了患者的生存时间，但他们仍需承受长期治疗带来的各种复杂副作用。在癌症治疗手段中，化疗被认为是治疗某些类型癌症的最有效方法之一。然而，化疗常常会引发诸如化疗引起的周围神经病变等严重副作用，若副作用较为严重，还可能导致剂量减少或提前终止治疗，进而影响治疗效果。化疗引起的周围神经病变是恶性肿瘤抗肿瘤药物常见的非血液系统不良反应，其病因是神经毒性损伤了周围感觉神经、运动神经和自主神经的结构与功能，从而引发周围神经病变症状。感觉神经病变的症状包括刺痛感、疼痛、过敏反应、麻木、瘙痒、冷热感觉异常，以及手脚出现袜套状或手套状感觉，这些是最常见的症状。运动神经病变的症状则表现为四肢无力、肌肉痉挛、步态异常和平衡障碍。自主神经病变的症状包括胃轻瘫以及心脏、泌尿生殖系统和性功能紊乱。这些症状在化疗停止后会逐渐减轻，但会持续一段时间。研究表明，化疗后1个月内化疗引起的周围神经病变的发病率为68.1%，3个月时为60.0%，6个月及以上时为30.0%；这些症状可能需要数年才能恢复，甚至可能造成永久性的神经系统功能障碍。化疗引起的周围神经病变所导致的神经变化会损害癌症患者的肌肉力量、步速和平衡功能等身体机能，还会引发一系列心理症状，进而影响患者的生活质量并增加医疗成本。但目前仍没有针对化疗引起的周围神经病变的预防和治疗措施。根据美国临床肿瘤学会2020年制定的指南，度洛西汀是唯一被推荐用于治疗伴有神经性疼痛的化疗引起的周围神经病变患者的药物，但不幸的是，该药物会带来疲劳、失眠和恶心等诸多不良反应，限制了其在这类患者中的应用效果。近期越来越多的研究表明，运动可能是一种可行且具有前景的辅助干预手段，通过促进神经营养因子的再生、减轻炎症以及调节线粒体功能，有助于改善化疗引起的周围神经病变症状并缓解神经性疼痛。Tanay等人通过回顾14项关于运动干预的研究，指出运动干预对化疗引起的周围神经病变症状有潜在益处。Hao等人的研究也表明运动对这类患者有益。然而，在美国临床肿瘤学会关于化疗引起的周围神经病变的指南中，对11项随机对照试验的回顾显示，关于运动干预在化疗引起的周围神经病变的治疗和管理中的作用的证据强度较弱。此外，Guo等人的研究也未发现运动能改善化疗引起的周围神经病变症状的严重程度。目前，关于运动干预能否改善化疗引起的周围神经病变症状的作用仍存在争议，需要更多高质量的研究来证实这一效果。而且，许多因素都可能影响运动的干预效果，还需进一步探索。基于上述证据，本研究旨在结合以往的相关研究，全面评估运动干预在管理癌症患者化疗引起的周围神经病变症状方面的有效性，并通过比较不同运动方案的效果，探讨影响干预效果的内在因素。材料与方法：本综述遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目规范（PRISMA）进行撰写，相关注册信息已录入PROSPERO数据库（注册编号为CRD42023466808）。数据来源与搜索策略：从研究开始到2024年5月，系统检索了PubMed、Web of Science、CINAHL、Cochrane、EMBASE、ScienceDirect、Scopus、CNKI、VIP和万方等10个数据库中的相关文献。参考以往的研究，设定的检索词包括：“CIPN”或“周围神经病变”，“癌症”或“肿瘤”，“运动”或“体力活动”，“力量训练”或“力量锻炼”，“抗阻训练”或“抗阻锻炼”，“重量训练”或“重量锻炼”，“有氧训练”或“有氧锻炼”，“耐力训练”或“耐力锻炼”，“综合训练”或“综合锻炼”，“感觉运动训练”或“感觉运动锻炼”，“振动训练”或“振动锻炼”。此外，还手动查阅了相关研究及综述文章中的参考文献列表，以查找符合设定标准的额外文献（详见表S1，网址：http://links.lww.com/CN/A254）。研究选择：所有文献均导入Endnote X9软件（英国伦敦Clarivate Plc公司出品）进行筛选。筛选合格文献主要分为两个步骤：首先剔除重复记录后，对文章的标题和摘要进行评估；之后再对全文进行评估。每项研究由2名研究人员独立评估，若存在分歧，则由第三名研究人员进行裁决。纳入研究需满足以下标准：（a）研究对象：已完成化疗或正在接受化疗的成年癌症患者（年龄≥18岁）；（b）干预措施：任何类型的运动干预；（c）结局指标：与化疗引起的周围神经病变症状相关的各类指标，包括症状严重程度评分、神经性疼痛程度、跌倒恐惧感、平衡功能、肌肉力量、身体活动能力和生活质量；（d）研究设计：随机对照试验和单臂前后对比研究；（e）语言：以英语或中文发表的研究。排除标准如下：（a）除运动干预外还采用针灸、按摩、经皮电神经刺激等辅助疗法的研究；（b）未提供任何与化疗引起的周围神经病变症状相关的结局指标的研究；（c）现有的综述文章、定性研究、病例报告、会议摘要、社论和研究方案；（d）没有全文的研究；（e）结局数据不完整的研究。数据提取：2名研究人员分别使用自行设计的Excel表格（微软公司出品）独立进行数据提取。提取的信息包括：（a）研究基本信息，如作者、发表年份、国家以及研究设计；（b）参与者特征，包括样本量、年龄、癌症类型以及所使用的化疗药物；（c）干预措施的特征，包括运动类型、运动周期、运动频率、每次运动的持续时间以及运动依从率；（d）结局指标及相关评估工具。若出现数据提取上的分歧，必要时会与第三名研究人员讨论解决。质量评价：随机对照试验的质量评估采用Cochrane协作组的偏倚风险评估工具（RoB2）进行。该工具从随机化过程、干预措施执行偏差、结局数据缺失、结局测量方式以及报告结局的选择这5个方面评估偏倚风险。非随机研究的质量则采用ROBINS-1工具进行评估。该工具从混杂因素导致的偏倚、参与者选择偏差、干预措施分类偏差、干预措施执行偏差、数据缺失导致的偏倚以及报告结果选择偏差这6个方面评估偏倚风险。每个方面的偏倚风险可分为低风险、中风险、高风险、极高风险或无相关信息。偏倚风险评估由2名研究人员共同完成，若存在分歧，则由第三名研究人员进行裁决。统计分析：在本综述中，化疗引起的周围神经病变症状严重程度是主要结局指标，而神经性疼痛、跌倒恐惧感、身体功能和生活质量等其他与该症状相关的不良结局则为次要结局指标。首先提取问卷调查中的均值和标准差数值。由于不同研究使用的评估工具各不相同，因此采用标准化平均差值及其95%置信区间作为合并效应指标，以此计算干预措施的总体效果。对于包含多个干预组的研究，为避免重复计算，需根据干预组数量对干预组进行划分。若研究在多个时间点报告了干预效果，我们仅提取最后一次干预结束后的数据，以避免数据重复性过高。对于那些完整报告了干预前和干预后数据的研究，我们会提取运动前的基线数据以及运动后的相关结局数据，通过组内比较来评估运动干预的效果。同时使用I2统计量来评估异质性程度，25%、50%和75%分别对应低异质性、中异质性和高异质性。若P值小于0.5且I2值大于50%，则认为研究存在统计异质性，此时采用随机效应模型计算总体效果；否则则选用固定效应模型。此外，还会根据患者的年龄、运动周期和运动频率对主要结局指标进行亚组分析，以识别可能的影响因素。同时通过元回归分析来探究异质性的来源。另外，还通过逐一排除纳入的研究来开展敏感性分析，以此检验结果的可靠性和稳定性。对于纳入的研究数量超过10项的情况，还会使用Egger检验对汇总结果进行全面分析，判断结果是否存在发表偏倚。所有的统计分析均在Stata 17.0软件（美国德克萨斯州大学城StataCorp公司出品）中完成。结果：搜索结果：通过初步检索，这10个数据库中共找到9849篇相关研究，剔除3203篇重复记录后，剩余6646篇记录。在对这些记录的标题和摘要进行筛选后，又剩下66篇符合要求的文章。在对这些文章的全文进行审核后，有45篇因各种原因被排除，最终有21篇研究符合纳入标准并被纳入分析（见图1）。图1为本次荟萃分析的流程图。纳入研究的特点：研究及参与者特征：表1展示了纳入研究的特征。共有11项随机对照试验和10项单臂前后对比研究被纳入分析，参与研究的总人数为775人。样本量范围在3人到159人之间。在这些纳入的研究中，有9项研究在美国开展，4项在德国，3项在中国，还有1项分别在加拿大、土耳其、印度、澳大利亚和泰国开展。有12项研究涉及多种类型的癌症，5项研究仅纳入乳腺癌患者，3项研究仅纳入胃肠道癌症患者，还有1项研究针对多发性骨髓瘤患者。另有12项研究是在最近5年内开展的。表1为纳入研究的详细特征信息。压力/疼痛阈值：压力感知测定法、手部力量测定法。Bahar-Ozdemir等人，2020年，土耳其，随机对照试验，干预组24例，对照组36例，干预组加组52例±9.9，对照组为53.6例±11.9。癌症类型为紫杉醇、多西他赛、顺铂、奥沙利铂、卡铂治疗组。干预组为下肢力量训练和平衡训练，对照组则延迟锻炼10周，每周5次。力量训练每次10分钟，平衡训练每次10分钟。评估指标：1. 平衡功能：BBS量表；2. 神经性疼痛：PD-Q量表；3. 生活质量：EORTC-QLQ-C30量表。Dhawan等人，2019年，印度，随机对照试验，干预组22例，对照组23例，干预组50.5例±7.9，对照组为52.5例±6.6。癌症类型为紫杉醇、卡铂治疗组。干预组为居家肌肉强化与平衡训练，对照组为常规护理。干预时间为10周，每天30分钟。有效率为68%。评估指标：1. 化疗引起的周围神经病变症状：CIPNAT量表；2. 生活质量：EORTC QLQ-C30量表。Saraboon和Siriphorn，2021年，泰国，随机对照试验，干预组15例，对照组15例，干预组45.1例±3.9，对照组为45.5例±4.6。癌症类型为紫杉醇与卡铂联合使用组，或紫杉醇与顺铂联合使用组。干预组为泡沫垫平衡训练，对照组为常规治疗。干预时间为6周，每周2次，每次60分钟。评估指标：1. 平衡功能：FAB量表；2. 周围神经病变症状：密歇根糖尿病神经病变评分量表；3. 生活质量：FACT-Taxane量表。Schwenk等人，2016年，美国，随机对照试验，干预组10例，对照组19例，干预组68.7例±8.7，对照组为71.8例±8.8。癌症类型未明确。干预组为互动游戏式平衡训练，包括重复性重量转移和虚拟障碍物穿越任务，对照组为常规护理。干预时间为4周，每周2次，每次45分钟。评估指标：1. 步态表现：可穿戴传感器；2. 跌倒恐惧感：FES-I量表。Streckmann等人，2019年，德国，随机对照试验，干预组10例，对照组10例，感觉运动训练组56例，全身振动训练组59例，对照组为59例。癌症类型为紫杉烷类、铂类衍生物、长春碱类药物治疗组。干预组分别为感觉运动训练组和全身振动训练组，对照组为常规护理。干预时间为6周，每周2次。评估指标：1. 化疗引起的周围神经病变症状：FACT-Ntx量表；2. 生活质量：EORTC-QLQ-C30量表；3. 神经性疼痛：PD-Q量表。Vollmers等人，2018年，德国，随机对照试验，干预组17例，对照组19例，干预组48.6例±11.9，对照组为52.4例±10.1。癌症类型为乳腺癌，治疗药物为紫杉醇。干预组为体能训练和感觉运动训练，对照组为常规护理。干预时间为整个化疗周期及化疗后6周，每周2次。有效率为97.5%。评估指标：1. 上下肢功能：手部力量测定仪、椅子起身测试；2. 姿势稳定性：FAB量表；3. 生活质量：EORTC QLQ-C30量表；4. 化疗引起的周围神经病变症状：CIPN量表；5. 不良反应：MFI-20量表。Zimmer等人，2018年，德国，随机对照试验，干预组17例，对照组13例，干预组68.5例，对照组为70.0例。癌症类型为IV期结直肠癌，治疗药物为亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶、伊立替康；或亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、卡培他滨。干预组为耐力、力量及平衡训练，对照组为常规护理。干预时间为8周，每周2次，每次60分钟。有效率为80%。评估指标：1. 化疗引起的周围神经病变症状：FACT-NTX量表；2. 耐力水平：6分钟步行测试；3. 肌肉力量：h1RM值；4. 生活质量：FACT-G量表。Visovsky等人，2014年，美国，随机对照试验，干预组10例，对照组9例。总计48.8例，癌症类型为I-III期乳腺癌，治疗药物为紫杉醇。干预组为居家有氧运动/力量训练，对照组为健康教育干预。干预时间为12周，有氧运动每天进行，力量训练每周3次。评估指标：1. 神经性症状：FACT-NTX量表；2. 生活质量：FACT-G量表；3. 步态与平衡能力：TUG量表；4. 症状体验程度：症状体验量表。Xu，2022年，中国，随机对照试验，干预组43例，对照组43例，干预组57.5例±7.5，对照组为57.3例±8.1。癌症类型为多发性结直肠癌，治疗药物为硼替佐米。干预组为抗阻训练和有氧训练，对照组为常规护理。干预时间为6周，每周5次，每次20–40分钟。有效率为100%。评估指标：1. 周围神经病变程度：CTCAE 4.0量表；2. 疼痛程度：NPRS数值疼痛评分量表；3. 睡眠状况：PSQI睡眠质量指数。Chen，2020年，中国，单臂前后对比研究，共42例患者，3.9例±10.4。癌症类型为结直肠癌，治疗药物为改良亚叶酸钙、氟尿嘧啶、奥沙利铂。干预组为弹性带抗阻训练，对照组为常规护理。干预时间为18周，第6和第7个化疗周期时每周5次，每次30–40分钟；在家中休息3个月后每周3次，每次30–35分钟。有效率为84%。评估指标：1. 化疗引起的周围神经病变严重程度：CIPN20量表；2. 肌肉力量与耐力：128赫兹半定量音叉测试、1RM值、6分钟步行测试；3. 生活质量：EORTC QLQ-C30量表。Clark等人，2012年，美国，单臂前后对比研究，共75例患者，9.1例±8.6。癌症类型未明确，干预措施为瑜伽练习，干预时间为6周，每周1次，每次60分钟。评估指标：1. 化疗引起的周围神经病变症状：FACT-Ntx量表；2. 正念水平：正念注意力意识量表；3. 生活质量：癌症治疗功能评估量表——妇科肿瘤组版本。Fernandes和Kumar，2016年，美国，单臂前后对比研究，共25例患者，57例±12。癌症类型未明确，干预措施为封闭式动力链训练，干预时间为3周，每天12分钟。有效率为100%。评估指标：1. 化疗引起的周围神经病变症状：TNSr量表；2. 平衡功能：BBS量表。McCrary等人，2019年，澳大利亚，单臂前后对比研究，共29例患者，61.6例±11.8。癌症类型为多种肿瘤，治疗药物包括硼替佐米、顺铂、多西他赛、来那度胺、纳布帕利塔塞、紫杉醇、奥沙利铂、沙利度胺、长春新碱、长春碱、长春瑞滨。干预措施为抗阻训练、平衡训练、心血管锻炼，干预时间为8周，每周3次，每次60分钟。有效率为83.10%。评估指标：1. 化疗引起的周围神经病变评估得分：TNSc量表；2. 功能评估：6分钟步行测试、5次坐起站立测试；3. 生活质量：SF-36简易健康调查表。Galantino等人，2019年，美国，单臂前后对比研究，共10例患者，64.4分（范围47–81分）。癌症类型为某种肿瘤，干预措施为体式瑜伽和冥想，干预时间为8周，每周2次，每次90分钟。有效率为80%。评估指标：1. 身体功能：TUG量表、FR功能伸展测试、SR坐起伸展测试；2. 疼痛程度：PNQ量表；3. 压力水平：感知压力量表；4. 睡眠质量：PSQI睡眠质量指数；5. 精神层面评估：慢性病治疗功能评估量表——精神健康维度；6. 跌倒恐惧感：FES-I量表；7. 化疗引起的周围神经病变评估：FACT-NTX量表。Wu等人，2022年，中国，单臂前后对比研究，共13例乳腺癌患者，50.1例±5.8。干预措施为NRA居家肢体锻炼计划，干预时间为4周，每天进行。评估指标：1. 安全性与可行性：患者报告的不良反应情况、患者保留率与依从性；2. 化疗引起的周围神经病变症状：TNSc量表；3. 疼痛程度：VAST疼痛视觉模拟量表。Toftthagen等人，2014年，美国，单臂前后对比研究，共36例结直肠癌患者，干预措施为奥沙利铂治疗，同时结合力量训练和平衡训练，干预时间为12周，每周1次，每次60分钟。有效率为88.30%。评估指标：1. 肌肉力量：力量测定仪检测值、单腿站立时间；2. 平衡能力：TUG量表；3. 神经性症状：TNSr量表。Wonders，2014年，美国，单臂前后对比研究，研究对象为男性62.3例±2.5，女性57.4例±4.2，癌症类型为多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨治疗组。干预措施为结构化监督下的锻炼计划，干预时间为12周，每周2次。评估指标：1. 神经系统症状：S-LANSS量表；2. 生活质量：麦吉尔生活质量量表；3. 肌肉力量与耐力、柔韧性：手握力测定仪检测值、部分弯举测试、SR坐起伸展测试；4. 身体成分：7点皮褶厚度测量法。Galantino等人，2020年，美国，单臂前后对比研究，共86例患者，5分（范围49–73分）。癌症类型为某种肿瘤，干预措施为体式瑜伽冥想加上额外的居家锻炼项目，干预时间为8周，每周1次，每次90分钟。有效率为100%。评估指标：1. 身体功能：SR坐起伸展测试、TUG量表、FR功能伸展测试；2. 疼痛程度：PNQ量表；3. 化疗引起的周围神经病变症状：FACT-Ntx量表；4. 压力水平：感知压力量表；5. 睡眠质量：PSQI睡眠质量指数；6. 精神层面评估：慢性病治疗功能评估量表——精神健康维度；7. 跌倒恐惧感：FES-I量表。Wu等人，2022年，中国，单臂前后对比研究，共13例乳腺癌患者，50.1例±5.8。干预措施为NRA居家肢体锻炼计划，干预时间为4周，每天进行。评估指标：1. 安全性与可行性：患者报告的不良反应情况、患者保留率与依从性；2. 化疗引起的周围神经病变症状：TNSc量表；3. 疼痛程度：VAST疼痛视觉模拟量表。总体结果显示，干预组的神经性疼痛评分显著低于对照组（SMD为?0.88；95%置信区间为?1.25至?0.51；P值为0.01）（见图3）。敏感性分析表明，即使排除任何一项研究，汇总结果也不会发生变化（见图S3c，网址：http://links.lww.com/CN/A255）。有五项研究提供了癌症患者在接受运动前后的神经性疼痛数据，共涉及91名参与者；汇总结果显示，运动在改善患有CIPN的癌症患者的神经性疼痛症状方面具有统计学上的显著性（SMD为?0.48；95%置信区间为?0.78至?0.19；P值为0.001）（见图3）。敏感性分析显示，没有任何一项研究能够改变这些结果（见图S3d，网址：http://links.lww.com/CN/A255）。

图3. 多媒体展示
A. 运动与对照组对神经性疼痛影响的森林图。
B. 运动对基线时神经性疼痛影响的森林图。

**对跌倒恐惧的影响**
有四项研究分析了运动对患有CIPN的癌症患者跌倒恐惧的影响，共涉及234名参与者，其中干预组112人，对照组122人。汇总结果显示，与对照组相比，患者的跌倒恐惧评分并未出现统计学上的显著改善（P值为0.16）（见图4）。敏感性分析表明，研究结果稳定且可靠（见图S3e，网址：http://links.lww.com/CN/A255）。有三项研究报告了患者在接受运动前后跌倒恐惧评分的变化，共涉及27名参与者；汇总结果显示，运动并未显著改善癌症患者的跌倒恐惧（P值为0.16）（见图4）。敏感性分析显示，没有任何一项研究能够改变汇总结果（见图S3f，网址：http://links.lww.com/CN/A255）。

图4. 多媒体展示
A. 运动与对照组对跌倒恐惧影响的森林图。
B. 运动对基线时跌倒恐惧影响的森林图。

**对身体功能的影响**
有八项研究探讨了运动对患有CIPN的癌症患者平衡功能的影响。其中四项研究通过组间比较来评估运动对平衡功能的影响，共涉及156名参与者，干预组73人，对照组83人。元分析的汇总结果显示，与常规护理组相比，患者的平衡功能有显著改善（SMD为0.89；95%置信区间为0.56至1.23；P值小于0.001）（见图5）。敏感性分析表明，研究结果稳定（见图S3g，网址：http://links.lww.com/CN/A255）。有六项研究提供了患者在接受运动前后的平衡功能数据，共涉及82名参与者；汇总结果显示，运动后患者的平衡功能有显著改善，但各研究之间存在显著异质性（SMD为?0.86；95%置信区间为?1.57至?0.16；P值小于0.001）（见图5）。敏感性分析显示，即使排除任何一项研究，汇总结果也不会发生显著变化（见图S3h，网址：http://links.lww.com/CN/A255）。

图5. 多媒体展示
A. 运动与对照组对平衡功能影响的森林图。
B. 运动对基线时平衡功能影响的森林图。

有两项随机对照试验提供了肌肉力量方面的数据，共涉及81名参与者。元分析结果显示，运动组的肌肉力量评分显著高于对照组（SMD为0.72；95%置信区间为0.27至1.18；P值为0.01）（见图6）。敏感性分析表明，研究结果稳定且可靠（见图S3i，网址：http://links.lww.com/CN/A255）。共有五项研究考察了110名患有CIPN的癌症患者在接受运动前后肌肉力量的变化。汇总结果显示，与运动前相比，运动后患者的肌肉力量有显著改善（SMD为0.27；95%置信区间为0.01至0.54；P值为0.04）（见图6）。敏感性分析显示，没有任何一项研究能够改变这些结果（见图S3j，网址：http://links.lww.com/CN/A255）。

图6. 多媒体展示
A. 运动与对照组对肌肉力量影响的森林图。
B. 运动对基线时肌肉力量影响的森林图。

有三项研究研究了运动干预对患有CIPN的癌症患者身体柔韧性的影响，共涉及56名患者。元分析结果显示，与运动前相比，患者的身体柔韧性有显著改善（SMD为0.54；95%置信区间为0.16至0.92；P值为0.01）（见图7）。敏感性分析表明，汇总结果总体稳定（见图S3k，网址：http://links.lww.com/CN/A255）。有两项研究报告了71名患有CIPN的癌症患者在接受运动后的身体耐力情况，汇总结果显示，运动显著提升了患者的身体耐力（SMD为0.74；95%置信区间为0.4至1.09；P值小于0.001）（见图7）。敏感性分析显示，即使排除任何一项研究，研究结果也不会发生变化（见图S3l，网址：http://links.lww.com/CN/A255）。

图7. 多媒体展示
A. 运动对基线时身体柔韧性影响的森林图。
B. 运动对基线时身体耐力影响的森林图。

**对生活质量的影响**
共有11项研究探讨了生活质量方面的问题。其中有六项研究通过随机对照设计，评估了运动对癌症患者生活质量的影响，共涉及394名参与者，干预组189人，对照组205人。汇总结果显示，与对照组相比，运动在改善患有CIPN的癌症患者的整体生活质量方面具有统计学上的显著性（SMD为0.39；95%置信区间为0.11至0.67；P值为0.01）（见图8）。敏感性分析表明，没有任何一项研究能够改变汇总结果（见图S3m，网址：http://links.lww.com/CN/A255）。另有八项研究提供了患者在接受运动前后生活质量变化的数据，共涉及174名参与者。汇总结果显示，与基线相比，运动后患者的生活质量有显著改善（SMD为1.06；95%置信区间为0.21至1.92；P值为0.02）（见图8）；同时各研究之间存在显著异质性（I2值为90.9%；P值小于0.001）。因此进行了敏感性分析以评估研究的稳定性，结果显示，即使排除任何一项研究，汇总结果也不会发生变化（见图S3n，网址：http://links.lww.com/CN/A255）。

图8. 多媒体展示
A. 运动与对照组对生活质量影响的森林图。
B. 运动对基线时生活质量影响的森林图。

**元回归分析**
进行元回归分析是为了探究主要结局指标的异质性来源。分析结果表明，年龄（β值为?1.14；P值为0.01）和运动周期（β值为0.49；P值为0.02）与随机对照试验汇总结果的总体异质性有关；而国家差异（β值为0.28；P值为0.54）、运动频率（β值为?0.39；P值为0.39）以及评估工具（β值为0.66；P值为0.12）并非导致总体异质性的重要因素（见表S2，网址：http://links.lww.com/CN/A254）。不过，在那些同时报告运动前和运动后数据的研究中，这些因素均未被发现与高异质性存在关联（P值大于0.05）（见表S3，网址：http://links.lww.com/CN/A254）。

**发表偏倚**
对于包含10项以上研究的汇总分析，还进行了发表偏倚检测。结果表明，不存在显著的发表偏倚（P值为0.15）（见图S4，网址：http://links.lww.com/CN/A255）。

**讨论**
运动是改善患有CIPN的癌症患者健康状况的干预措施之一。通过广泛的文献检索，我们的研究全面总结了运动干预对CIPN症状严重程度及其他相关不良结局的影响，结果表明运动能够显著改善这类患者的CIPN症状严重程度、神经性疼痛、平衡功能、肌肉力量、身体柔韧性、身体耐力以及生活质量，这一结论与Oh和Kim以及Lin等人的研究结果一致，不过我们的研究探讨了更多相关的不良症状，进一步证实了运动干预的成效。此外，我们的研究还发现，患者的年龄、运动周期和运动频率会显著影响运动干预的效果，这为后续制定运动方案提供了进一步的指导。

运动能够显著减轻癌症患者CIPN症状的严重程度，这一事实为“在肿瘤化疗期间提供运动疗法指导有助于预防和治疗CIPN”这一观点提供了支持。目前，许多研究正在探索其内在机制，并已给出初步解释。例如，运动能够提升多种具有保护作用的神经营养因子的水平，如胶质细胞生长因子、脑源性神经营养因子以及胰岛素样生长因子，从而促进成熟及发育中的神经元的生长、存活和分化；同时还能改变周围神经的血管功能和代谢活性，并减轻炎症反应，进而缓解CIPN症状。具体而言，耐力训练能够显著改善骨骼肌的线粒体功能，对神经细胞的线粒体也有类似的积极影响。感觉运动训练或平衡训练在调节神经肌肉功能、增强本体感觉以及提升骨骼肌力量和姿势控制能力方面发挥着关键作用。抗阻训练或力量训练则能显著增强患者的肌肉力量。这些现有的潜在机制为运动在改善CIPN症状方面的有效性提供了理论依据。不过需要指出的是，Guo及其同事的研究并未观察到显著效果；我们推测这可能与纳入的研究数量以及评估工具有关。Nu?ez de Arenas-Arroyo等人指出，感觉运动训练、瑜伽以及针对神经的特殊主动训练在改善CIPN症状方面更为有效。但我们要强调的是，这项研究仅通过症状严重程度评分或外周深感觉来评估CIPN症状，其结果可能存在一定的局限性。目前，用于管理CIPN症状的运动类型有很多，不同类型的运动具有不同的内在机制和干预效果。但由于研究数量有限，我们无法比较不同运动类型的干预效果，而且目前也只有少数研究明确了最有效的运动类型；因此，还需要更多的对比研究来确定最为有效的运动类型。此外，近年来，中医与西医相结合的方法，如太极拳、八段锦，以及基于技术手段的运动训练，比如借助可穿戴设备进行的感觉训练和X-BOX体育游戏，也被应用于缓解CIPN症状。未来，有望将这些新的训练方法融入传统训练中，从而更有效地提升患者的运动积极性。患者的年龄、运动周期和运动频率显著影响着运动干预的效果，这意味着在未来制定运动干预计划时，应将这些因素考虑在内。准确且灵敏的评估工具对于临床监测、后期随访以及评估干预效果至关重要。虽然已有各种评估工具被用来衡量CIPN症状的严重程度，但目前尚无严格统一的标准，这给我们准确衡量和比较干预效果带来了很大挑战。未来，有必要建立一种综合评估方法，既考虑医务人员的客观测量结果，也考虑患者的主观反馈，以此来评估CIPN症状的严重程度。

神经性疼痛是CIPN患者极为常见的伴随症状，且在化疗后可能长期存在。许多研究都将其作为衡量CIPN症状严重程度的指标。我们的研究发现，运动能够显著缓解患有CIPN的癌症患者的神经性疼痛症状。先前的研究表明，有多达50%的患者会因CIPN症状而出现功能受限，包括平衡能力和步态功能受损，这会增加患者跌倒的风险。Duregon及其同事的研究表明，化疗期间及化疗后进行运动，能够提升患者的整体平衡功能和姿势控制能力，进而降低跌倒风险。同样，我们的研究也发现运动能够显著改善患者的平衡功能。在随机对照试验的汇总分析中，研究人员使用了Fullerton高级平衡量表、Berg平衡量表以及GGT-Reha等工具来评估患者的平衡功能，得分越高说明平衡功能越好。汇总结果显示，与接受常规护理的患者相比，这些患者的平衡功能评分有显著提升。在单臂研究的汇总分析中，则通过定时起身行走测试和五次坐立测试来评估患者的平衡功能，完成测试所需时间越短，说明动态平衡能力越好。研究结果表明，与运动前相比，运动后患者完成平衡功能测试所需的时间更短，这表明他们的平衡功能有了显著改善。然而，并未观察到跌倒风险有显著降低。目前，针对CIPN患者跌倒风险的研究较少，且研究结果受到回忆偏差和自我报告方法的限制。目前尚无一致性的结论，需要更多研究来探讨这些干预措施的效果。CIPN患者常出现运动神经和感觉神经损伤以及神经支配缺失，缺乏使用会导致肌肉量减少，进而影响身体活动能力并降低日常活动中的自主性。我们的研究表明，运动能够显著提升患者的肌肉力量和身体柔韧性，这一结果与Chiaramonte等人的研究一致。此外，有两项研究测定了CIPN患者在运动前后的6分钟步行距离，综合结果显示运动后步行距离显著增加，这体现了运动对患者体能耐力的提升作用，也与Cornette等人的结论相符。生活质量是一个复杂的指标，反映患者对治疗的整体反应；与以往研究结果一致，我们的研究进一步证明了运动能够改善患者的生活质量。以往的研究已全面探讨了运动干预对CIPN的影响，但大多数仅总结了随机对照试验的数据。鉴于随机对照试验的数量有限，而那些包含干预前后的数据的研究也能在一定程度上反映运动的干预效果，因此我们的研究同时纳入了随机对照试验和单臂前后对比研究，从而尽可能全面地收集干预数据，使研究结果更贴近现实情况，相比仅包含随机对照试验的研究更具参考价值。另外，由于前瞻性研究和回顾性研究通常存在一些偏差和局限性，比如由于缺乏对照组，干预前的评分与干预后的评分并非相互独立，且结果可能受参与者特征和干预环境的影响，因此在分析中我们将这些研究的结果与随机对照试验的数据分开处理，这在一定程度上提升了结果的客观性和准确性。此外，需要进一步说明的是，这两种类型数据的元分析结果具有高度一致性，这更充分地验证了运动在改善癌症患者CIPN症状方面的有效性。在我们纳入的研究中，大多数患者的运动依从性都很高，超过70%，这一结果令人欣慰，表明患者愿意通过运动来改善CIPN症状。当然，我们也有必要探索更为简单且有效的运动干预方案，以进一步提升患者的运动积极性与依从性，进而更有效地缓解癌症患者的CIPN症状。

**局限性**
本研究存在一些研究局限性。首先，虽然本研究纳入了多种差异较大的运动干预方案，但由于纳入的研究数量有限，我们无法进一步比较不同运动类型和持续时间等干预措施的效果。未来仍需更多研究来确定最佳的运动干预方案。其次，本研究也存在一些方法学上的局限性，例如同时纳入随机对照试验和单臂前后对比研究，这可能在一定程度上影响研究结果的可靠性。大多数纳入的随机对照试验缺乏盲法设计，且研究中使用的评估工具多为自我报告问卷，这些都可能影响研究的准确性。第三，本研究涵盖了所有类型的癌症患者，导致研究异质性较高。未来的研究应尝试限定在某种特定类型的癌症上，以降低研究异质性，提高研究结论的普遍性。最后，大多数纳入研究的样本量较小，未来希望能有更多样本量更大的研究加入，以进一步验证本研究的结论。

**对实践与研究的启示**
CIPN是癌症患者化疗过程中常见的不良反应，会对患者的长期生活质量产生负面影响。然而，临床医生往往低估或忽视这一问题，目前也尚未制定出专业的治疗措施来减轻症状的严重程度。我们的研究有助于更好地了解运动干预对CIPN症状严重程度的总体影响，为未来癌症患者CIPN症状的管理和研究提供了方向，从而有效减少癌症患者的术后并发症，提升其长期生存质量。首先，我们的研究结果表明，运动能够显著减轻CIPN症状的严重程度，降低其对癌症患者的负面影响，这意味着医疗专业人员、临床医生，尤其是肿瘤科护士，在临床实践中可以将运动干预作为治疗CIPN患者的有效手段。此外，肿瘤科护士和临床研究人员需要注意，患者的年龄、运动周期和运动频率会显著影响运动干预的效果，因此在未来制定运动干预方案时应充分考虑这些因素。最后，仍需通过进一步的临床实践，综合考虑运动类型、强度和方式，确定最佳的运动干预组合，以实现最佳治疗效果。不过，由于纳入研究的数量和质量存在局限，我们无法确定癌症类型、化疗药物和评估工具等影响因素是否会影响干预效果。未来仍需要更多高质量的研究，以探究其中的内在因素，从而在为患者带来持久益处的同时实现最佳的成本效益。此外，目前大多数研究仅关注了运动干预的短期效果，其长期影响还需通过更长时间的随访研究来进一步验证。

**结论**
我们的研究证实，运动能够显著减轻CIPN症状的严重程度，缓解神经性疼痛，改善平衡功能，增强肌肉力量，提高身体柔韧性和耐力，进而提升癌症患者的生活质量，为有效管理癌症患者的CIPN症状提供了参考。患者的年龄、运动周期和运动频率与运动的改善效果密切相关，我们在制定干预方案时应予以重视。此外，鉴于本研究的局限性，仍需要更大规模、更严谨、随访时间更长的随机对照试验，以产生高质量的科学证据，帮助医疗从业者制定准确且最优的运动干预方案。

**致谢**
作者感谢所有参与本研究的同仁。