《Frontiers in Nutrition》：Redox-exercise crosstalk in neurodegenerative diseases: mechanistic perspectives on antioxidant interactions with Nrf2-BDNF signaling, autophagy, and mitochondrial plasticity
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神经退行性疾病（NDDs），包括阿尔茨海默病和帕金森病，其特征在于由氧化应激、线粒体功能障碍和细胞稳态受损驱动的进行性神经元丢失。新兴研究强调了身体运动与抗氧化机制在调节氧化还原平衡和神经保护方面之间的复杂相互作用。本综述评估了运动与抗氧化干预对NDDs中涉及
神经退行性疾病（NDDs），包括阿尔茨海默病和帕金森病，其特征在于由氧化应激、线粒体功能障碍和细胞稳态受损驱动的进行性神经元丢失。新兴研究强调了身体运动与抗氧化机制在调节氧化还原平衡和神经保护方面之间的复杂相互作用。本综述评估了运动与抗氧化干预对NDDs中涉及分子途径的综合效应，重点关注来自临床前和临床研究的机制性和转化性发现。本叙述性综述基于在PubMed、Scopus和Web of Science中进行的结构化文献检索，重点关注研究运动、抗氧化剂和NDDs的研究。当前研究表明，维生素、微量元素（特别是硒和锌）、内源性抗氧化系统和类黄酮可能通过部分重叠的机制与运动相互作用，这些机制可能影响神经退行性过程。这些干预措施影响多个相互关联的分子途径，包括氧化还原敏感性的Nrf2信号、BDNF介导的神经可塑性、自噬、线粒体可塑性和肠-脑轴通信。运动诱导的氧化还原敏感性途径的激活增强了内源性抗氧化防御。在适当条件下，抗氧化剂补充可能通过限制过度氧化应激和支持细胞代谢来补充这些适应性。现有数据表明，在某些实验环境中，联合运动-抗氧化剂干预可能提供额外的神经保护益处；然而，这些效应高度依赖于背景，并不总是优于单独运动。此外，运动-抗氧化剂相互作用可能影响表观遗传调控和神经营养信号，从而促进神经保护。然而，文献仍受限于干预方案、抗氧化剂类型、剂量和时间、运动特征、疾病阶段以及大规模临床试验缺乏等方面的显著异质性。未来研究应优先进行临床验证，并阐明抗氧化剂类型、剂量、时间和运动参数如何影响适应性氧化还原信号、激素效应和神经保护结果。
神经退行性疾病（NDDs）中的氧化应激和氧化还原失衡是核心特征，反映了活性氧（ROS）产生与抗氧化防御效能之间的失衡。神经元因高氧利用、大量多不饱和脂肪酸和有限的再生能力而表现出高度脆弱性。氧化还原平衡的破坏干扰细胞信号通路，损伤生物分子结构，并阻碍突触可塑性，最终导致认知和运动功能下降。Nrf2通路作为抗氧化机制的主要调节因子，在NDDs中常发现失调，从而加剧氧化损伤。持续的氧化应激还与神经炎症和蛋白质聚集相互作用，形成加速疾病进展的致病循环。此外，全身性氧化应激可能通过改变肠道屏障完整性、肠道微生物群组成和微生物群衍生代谢物来调节肠-脑通信通路。物理运动和抗氧化干预可通过精细调节氧化还原稳态、维持肠道微生物群多样性和减少肠-脑轴中的炎症信号来部分缓解这些不良效应。尽管过量ROS产生导致氧化损伤和神经退行性变，但生理水平的ROS也发挥重要的信号功能。新兴证据支持氧化还原激素效应的概念，即ROS的短暂升高激活涉及抗氧化防御、线粒体生物发生、自噬和神经可塑性的适应性通路。
关于ROS来源，大脑因多种内在机制易受氧化应激影响。线粒体是主要来源，电子传递链的电子泄漏在氧化磷酸化过程中产生超氧化物。NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶和单胺氧化酶等酶系统在神经元和胶质细胞中大量产生ROS。神经递质代谢，特别是帕金森病（PD）中多巴胺的氧化，通过促进过氧化氢和反应性醌的产生加剧氧化负荷。此外，激活的小胶质细胞在神经炎症过程中产生过量ROS和活性氮物种，加剧神经元损伤。环境因素如有毒物质和重金属可能进一步增加ROS产生。这些多样化的来源压倒内源性抗氧化机制的能力，导致氧化损伤并在NDDs发病机制中发挥重要作用。
氧化应激对细胞大分子（包括脂质、蛋白质和DNA）造成深刻损伤。脂质过氧化在大脑中尤其有害，因为多不饱和脂肪酸丰富，导致有害醛类如丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛的合成。这些代谢副产物破坏膜结构完整性，阻碍离子梯度，损害突触功能。蛋白质氧化导致结构改变、酶失活和聚集倾向增加，从而促成AD中Aβ斑块和PD中α-突触核蛋白聚集等特征性病理改变。DNA氧化损伤表现为链断裂和碱基修饰，影响核和线粒体基因组，损害基因表达和细胞修复机制。这些氧化修饰在神经元功能障碍和退行性变中起关键作用。
线粒体功能障碍是氧化应激和神经退行性过程的关键因素。线粒体是细胞三磷酸腺苷（ATP）的基本产生器，同时在其功能受损时也是ROS的重要来源。在AD和PD等NDDs中，电子传递链的扰动导致ATP合成下降和电子泄漏增加，最终导致ROS过量产生。受损的线粒体还释放促凋亡因子，触发神经元细胞死亡通路。线粒体动力学紊乱，包括分裂、融合和线粒体自噬的异常，进一步加剧功能性细胞器的积累。线粒体DNA突变和氧化损伤损害呼吸性能和细胞稳健性。线粒体功能障碍与氧化应激之间的复杂关系形成自我强化的循环，加速神经元损伤，凸显线粒体作为NDDs关键治疗靶点的重要性。
自噬是一种基本的细胞质量控制系统，在NDDs中与物理运动和抗氧化剂补充相关的神经保护效应密切相关。在分子水平上，自噬的调节主要由雷帕霉素（mTOR）信号通路的机制靶点介导，该通路在营养丰富条件下作为自噬起始的主要抑制因子。经验证据表明，身体活动和生物活性化合物均能有效降低mTOR活性，从而促进ULK1的激活，ULK1被认为是自噬体形成的关键起始因子。随后Beclin-1复合物的募集参与囊泡成核，而LC3-I向LC3-II的转化对自噬体膜的延伸和成熟至关重要。因此，LC3-II表达的增加被广泛认为是增强自噬通量的明确指标。通过调节这些分子成分，运动和抗氧化剂干预的协同应用可能增强聚集蛋白（如Aβ和磷酸化tau）的清除，从而促进神经元存活和维持突触完整性。重要的是，自噬的激活似乎与氧化还原敏感性信号通路密切相关，因此过度抑制ROS产生的干预可能在理论上减弱自噬相关适应性反应。
运动作为大脑氧化还原稳态的调节者，不同类型体力活动对认知功能和氧化还原平衡产生不同影响。有氧运动（如跑步、骑行和游泳）能增强心血管健康、增加脑结构氧供应并激活内源性抗氧化防御机制。抗阻训练促进肌肉力量，并与降低氧化应激和炎症反应相关。高强度间歇训练（HIIT）整合剧烈活动与恢复期，已被证明能引发显著的线粒体适应和抗氧化反应。身心干预（如瑜伽和太极）通过神经内分泌途径缓解压力并影响氧化稳态。在NDDs中，定制运动方案可能根据疾病阶段和个人功能能力提供不同优势。运动诱导的神经保护效应日益归因于激素机制，即代谢和氧化应激的短暂增加刺激适应性抗氧化、线粒体和神经营养反应。这些适应的程度可能因运动模式、强度和持续时间而异，强调在NDDs中个性化运动处方的重要性。
在分子水平上，运动显著影响涉及氧化还原调节、线粒体功能和神经元保存的多条信号通路。主要机制是Nrf2的激活，增强抗氧化和解毒酶的表达。此外，运动催化BDNF的合成，促进神经发生、突触可塑性和认知能力。运动通过激活PGC-1α增强线粒体生物发生，改善能量代谢并减少ROS产生。值得注意的是，这些适应部分由运动期间产生的短暂ROS增加启动。生理性ROS作为信号介质，激活涉及线粒体生物发生、抗氧化防御、自噬和神经可塑性的氧化还原敏感性通路。运动还调节自噬过程，促进受损蛋白质和细胞器的清除，这在NDDs背景下尤为相关。通过减弱促炎细胞因子介导的抗炎效应进一步支持神经保护机制。这些分子适应强调了身体运动在维持大脑氧化还原平衡和功能完整性中的关键作用，并提供了运动诱导激素效应的机制基础，可能解释为什么过量抗氧化剂补充在某些条件下会通过抑制ROS依赖性信号通路来减弱运动适应性反应。
抗氧化系统分为维生素、矿物质、内源性抗氧化剂和类黄酮。维生素C和E分别通过清除ROS和中和脂质过氧化自由基保护细胞膜，维生素A通过调节基因表达间接贡献。矿物质如硒和锌作为抗氧化酶辅因子，稳定细胞膜并抑制NADPH氧化酶。内源性抗氧化剂如辅酶Q10（CoQ10）和α-硫辛酸在线粒体电子传递链中发挥作用，清除ROS并再生其他抗氧化剂。类黄酮（如槲皮素、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG））直接清除ROS、螯合金属离子并调节Nrf2通路，具有抗炎和增强线粒体功能的作用。尽管抗氧化剂在限制氧化损伤中重要，但过量补充可能削弱ROS作为信号分子参与的适应性反应（抗氧化悖论）。因此，抗氧化剂类型、剂量、生物利用度和给药时间需仔细考虑。
在AD和PD的实验模型中，单独运动的效果一致显示改善认知、激活Nrf2信号、增强SOD和CAT活性、减少Aβ积累并促进神经发生。运动还调节肠道微生物群和肠-脑信号通路。然而，效果因运动模式、强度、持续时间和疾病阶段而异。单独抗氧化剂补充在AD模型中显示异质性结果，效果取决于分子背景、疾病阶段和遗传背景，如维生素C/E组合改善生化指标但未产生认知益处，锌补充依赖ApoE基因型，α-硫辛酸和EGCG通过多靶点机制发挥作用。在PD模型中，CoQ10提供适度改善，而EGCG通过肠-脑轴机制发挥作用。联合运动与抗氧化剂在AD模型中经常显示更广泛的神经保护效应，涉及PI3K/NRF2通路、BDNF/FNDC5通路、NF-κB炎症信号和自噬调节。但效果高度依赖背景，过量抗氧化剂可能抑制运动诱导的适应性氧化还原信号。在PD模型中，联合维生素E和运动改善线粒体质量控制，但证据有限。总体而言，联合干预的效果并非均匀协同，而是取决于抗氧化剂剂量、时机、运动特征和疾病阶段。
比较单独与联合疗法，运动增强神经可塑性和内源性防御，而抗氧化剂减少氧化应激但可能干扰适应性信号。联合干预在低至中等剂量下可能产生叠加或协同效应，但高剂量或不当时机可能减弱运动适应。从转化角度，临床运用受限于药代动力学、运动方案变异性和个体氧化还原状态差异。未来方向包括表观遗传调节、肠-脑轴、个性化医疗、人工智能和多元组学方法。当前证据的局限性包括动物模型与人类疾病的差距、干预方案异质性、缺乏系统评估联合干预的研究，以及抗氧化悖论的解释。总之，运动与抗氧化系统通过多种氧化还原敏感性机制相互作用，涉及Nrf2、BDNF、自噬和线粒体可塑性。联合干预可能提供神经保护，但效果高度依赖背景，需进一步临床验证。
