《Frontiers in Aging Neuroscience》：Potential effects of β-hydroxy-β-methylbutyrate and exercise on brain aging and age-related disorders: implications for immunometabolic regulation and muscle–brain–immune crosstalk
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β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）是一种具有生物活性的亮氨酸代谢物，已成为一种潜在有价值的营养化合物，其作用从骨骼肌代谢延伸至全身免疫代谢调节。本综述总结了来自24项实验和临床研究的证据，涉及HMB与脑衰老及年龄相关疾病的潜在相关性，重点包括线粒体调节、炎症信号
β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）是一种具有生物活性的亮氨酸代谢物，已成为一种潜在有价值的营养化合物，其作用从骨骼肌代谢延伸至全身免疫代谢调节。本综述总结了来自24项实验和临床研究的证据，涉及HMB与脑衰老及年龄相关疾病的潜在相关性，重点包括线粒体调节、炎症信号传导、氧化还原稳态和运动相关适应。多数研究报告了肌肉力量、身体表现和功能能力的改善，但通常没有伴随肌肉质量的显著增加。提出的机制包括调节蛋白质周转、减轻细胞凋亡、调控自噬以及维持线粒体动力学。新出现的证据还表明，HMB可能影响炎症基因表达、氧化应激通路和免疫相关信号传导。然而，直接的中枢神经系统（CNS）特异性证据仍然有限，因为大多数现有发现来自外周、临床前或运动相关模型。重要的是，许多纳入的研究采用了多组分干预，包括抗阻训练、肌酸、维生素D或联合营养补充，因此难以分离HMB的特异性效应。运动本身似乎仍是线粒体适应、炎症调节和功能改善的主要驱动因素，而HMB主要表现出辅助性或情境依赖性效应。因此，目前应将HMB视为衰老过程中肌肉–脑–免疫相互作用的潜在间接调节剂，而非已经确定具有神经活性的化合物。需要进一步开展机制严谨且以CNS为重点的研究。
1 引言
HMB是亮氨酸的活性代谢物，约5%–10%的膳食亮氨酸经α-酮异己酸（KIC）转化为HMB。不同于亮氨酸主要通过mTOR通路促进蛋白质合成，HMB还调节蛋白质周转、线粒体生物发生、能量代谢和氧化应激反应。传统研究聚焦于骨骼肌，但衰老和神经精神疾病涉及多系统功能障碍，因此需要以整合的系统生物学视角评估HMB，尤其是其在脑–肌肉–免疫轴中的潜在作用。
2 文献检索策略
本综述通过PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar检索截至2026年1月的相关研究，关键词组合包括“β-hydroxy-β-methylbutyrate”或“HMB”、“exercise”、“brain aging”、“neurodegeneration”等。纳入实验、临床前和临床研究，排除非英文、会议摘要和重复发表。由于是叙述性综述，未进行系统质量评估或偏倚风险分析。
3 分子生物化学与药代动力学
HMB由亮氨酸经转氨生成KIC，再经KIC双加氧酶催化生成，主要在肝脏。HMB可转化为β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）参与胆固醇合成，或氧化为乙酰辅酶A衍生物进入线粒体能量代谢。衰老和分解代谢条件下内源性HMB产生减少。HMB在胃肠道吸收良好，补充剂型包括钙盐（Ca-HMB）和游离酸（HMB-FA），后者吸收更快、峰值血浆浓度（C
max）更高，半衰期约2–3小时。HMB经单羧酸转运体进入细胞，激活mTORC1，抑制泛素–蛋白酶体途径，并调节AMPK和PGC-1α，促进线粒体生物发生。其理化性质类似于短链脂肪酸和酮体衍生物，可能通过单羧酸转运体MCT1穿越血脑屏障（BBB），从而在中枢神经系统调节神经元能量代谢、线粒体动力学和神经炎症，但人类脑内HMB浓度数据仍有限。
4 HMB与骨骼肌信号传导：超越肥大
HMB激活mTORC1促进翻译起始，同时抑制E3泛素连接酶MuRF1和atrogin-1，通过FOXO和NF-κB通路减少蛋白降解。HMB可改善力量、耐力和恢复，但肌肉质量增加不明显，提示其增强肌肉质量（MQ）而非肌肉数量，机制涉及线粒体效率、氧化应激和钙处理。HMB还可能稳定神经肌肉接头（NMJ）结构，增强运动单位募集，并通过抗炎和抗氧化作用保护周围神经，还可能通过肌因子释放影响肌肉–脑轴。
5 线粒体动力学与生物能量重塑
在老年女性肌少症风险人群中，HMB联合抗阻训练未显著改善功能性或组成性肌肉质量，抗阻训练单独改善功能肌力。在卧床休息和康复训练中，HMB可能维持DRP1和MFN2等线粒体动力学相关蛋白，但多数线粒体和代谢恢复由运动驱动。现有证据异质性高，HMB对线粒体的影响通常温和，且不总能转化为肌肉质量或功能改善。HMB可能保留DRP1和MFN2，适度影响氧化磷酸化复合物含量，但多数效应与运动训练并存，难以区分。HMB对自噬和线粒体生物发生的影响在不同研究中不一致。
6 神经免疫调节、炎症信号、自噬与凋亡
在肌少症老年人中，HMB联合抗阻训练改善握力、步速和肌肉质量，并降低炎症标志物，但肌肉质量无显著变化。在T细胞基因表达研究中，联合干预改变炎症相关基因（如IL-7R、PRKCQ）并与肌力增加相关，但无法归因于HMB。HMB联合抗阻训练可减少腹部脂肪，但单独HMB无显著效果。在老年大鼠中，HMB与β-丙氨酸联合未改善肌力，反而降低肌肉质量；在老年雌性大鼠中，HMB未增强抗阻训练诱导的肥大和再生；在衰老加速小鼠中，仅HMB、黑姜和运动三者联合改善肌肉质量和力量。HMB可能影响DRP1、MFN2、Beclin1、Atg家族、Bax和cleaved caspase-3/9等分子，但这些改变也常见于运动本身。T细胞炎症基因表达与肌力改善相关，但因果归因困难。
7 脑–肌肉–免疫轴：一个新的整合框架
该轴假设骨骼肌、免疫系统和CNS之间存在双向通信。HMB的既定作用主要在外周肌肉代谢，而系统性信号（如肌因子、细胞因子、犬尿氨酸代谢）可能间接影响脑。多项随机对照试验在老年人中联合使用肌酸和HMB并配合运动，显著改善步速、坐站、计时起立行走和400米步行等，但无法区分HMB独立作用。在老年大鼠后肢悬吊模型中，HMB减少了废用性肌纤维萎缩和肌核凋亡，降低Bax、cleaved caspase-3/9。现有证据是初步、间接的，缺乏机制完整性。HMB可能影响肌肉蛋白合成（MPS）、线粒体蛋白、自噬调节因子和凋亡标志物，但这些变化常与运动或多种补充剂共存。目前支持HMB作为外周代谢和免疫调节的辅助因子，而非独立调节因子。
8 HMB对认知功能和脑健康的影响
肌酸和HMB联合运动对氧化应激和谷胱甘肽 redox 平衡有微弱影响，但未评估认知。术前HMB联合谷氨酰胺和精氨酸改善心脏手术老年患者的步行距离和肌力，但无神经认知终点。在养老院老年人中，包含运动的干预改善认知和身体功能，而单独HMB无显著获益。现有证据有限且间接。在老年啮齿动物中，HMB补充改善空间学习、工作记忆和认知灵活性，并增强海马长时程增强（LTP）。体外研究显示HMB促进神经突生长。HMB调节外周血单核细胞增殖、细胞因子分泌和巨噬细胞功能，并抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）进展。人脑微血管内皮细胞研究表明HMB存在质子偶联转运，但缺乏体内BBB穿透和脑内浓度的直接证据。多数机制证据来自啮齿动物或体外模型。
9 HMB、运动协同与耐力表现
在肌少症老年人中，含HMB的肌肉靶向口服营养补充联合运动改善瘦体重、握力、步速和简易体能状况量表（SPPB）评分，但无法区分HMB独立作用。重症监护患者中，抗阻训练±HMB改善功能，HMB单独无显著效果。在老年女性中，HMB仅轻微改善习惯性步速，无协同效应。HMB联合维生素D3可改善不运动老年人的力量和功能，但运动者无额外获益。HMB单独可改善肝硬化患者的肌肉功能和
