《Frontiers in Neurology》：Progression-related outcomes of teriflunomide in multiple sclerosis clinical trials
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引言：多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统的慢性炎症性疾病，可导致神经功能障碍，在进展期更为明显。特立氟胺（teriflunomide），一种口服疾病修饰疗法，已显示出超越减少复发的潜在神经保护作用，包括保持脑完整性及减轻残疾进展。本综述提供了支持特立氟胺对M
引言：多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统的慢性炎症性疾病，可导致神经功能障碍，在进展期更为明显。特立氟胺（teriflunomide），一种口服疾病修饰疗法，已显示出超越减少复发的潜在神经保护作用，包括保持脑完整性及减轻残疾进展。本综述提供了支持特立氟胺对MS中残疾进展、认知功能及神经退行性变MRI标志物（如脑体积丢失）影响的证据。方法：研究人员检索了PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus及Web of Science，以识别评估特立氟胺对MS中残疾进展、认知功能及神经退行性变MRI标志物（如脑体积丢失）影响的相关研究。研究人员回顾了临床试验、扩展研究、比较研究及真实世界观察性队列。讨论：多项研究显示，特立氟胺在稳定残疾进展、维持认知表现、减少脑体积丢失及保持灰质和白质完整性方面具有一致的效果。来自不同研究的结果支持其限制残疾进展的作用。提出的机制包括保持线粒体完整性、减少氧化应激及促进髓鞘再生。尽管更高疗效的疗法可能提供更优的炎症控制，但特立氟胺可能在MS的长期管理中具有重要作用。结论：特立氟胺正成为MS治疗领域中一个有价值的、多方面的贡献者，数据支持其在保持脑体积、减缓残疾进展及维持认知功能方面的作用。此外，其良好的长期耐受性和最小的免疫抑制效应进一步支持其作为多发性硬化患者（PwMS）长期治疗选择的价值。
**引言**
多发性硬化（MS）以中枢神经系统（CNS）炎症介导的脱髓鞘、轴突横断及神经退行性变为特征，导致神经功能障碍累积。复发相关恶化（RAW）和独立于复发活动的进展（PIRA）反映了当前对残疾累积的理解，在过去十年中，随着高效疾病修饰疗法（DMT）的应用及对复发活动的更好控制，这一理解发生了显著变化。加速萎缩是MS进展的关键MRI标志物，特别是全脑（WB）、皮质灰质（cGM）及丘脑萎缩，这些萎缩可早期开始并贯穿病程。脑体积丢失（BVL）速率远超正常衰老，并与身体残疾恶化和认知下降相关。早期治疗对脑和丘脑体积丢失有影响，但通常不能将BVL逆转至正常水平。特立氟胺是一种口服DMT，选择性抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），阻断增殖淋巴细胞中的嘧啶从头合成，减少T细胞和B细胞介导的炎症，同时保留非增殖细胞。此外，特立氟胺调节线粒体功能和细胞代谢，被认为在MS进展中发挥作用。在CNS内，特立氟胺可能减少炎症信号、支持线粒体完整性并促进修复过程，包括髓鞘再生。然而，特立氟胺也可能在淋巴细胞介导的炎症水平上产生竞争效应，某些线粒体效应可能减少调节性T细胞功能，促进向促炎反应的相对转变，并增加对脂质过氧化的易感性，导致铁死亡。总体而言，临床和MRI数据支持净生物效应有利于抗炎和神经保护机制。
**文献检索策略**
研究人员通过2026年2月前的PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus和Web of Science进行针对性文献检索，识别评估特立氟胺在MS中作用的研究。检索词包括“teriflunomide”、“multiple sclerosis”、“disability progression”、“confirmed disability worsening”、“progression independent of relapse activity (PIRA)”、“brain atrophy”、“MRI”、“cognition”、“neuroprotection”及“progressive multiple sclerosis”及相关关键词。符合条件的研究包括随机对照试验、扩展研究、事后分析、观察性队列、比较试验及机制研究，这些研究评估了特立氟胺与临床、MRI、认知及进展相关结局的关系。根据与本叙述性综述目标的相关性选择研究。
**特立氟胺的关键临床试验**
**对MRI指标的影响**
**III期试验中的脑萎缩结局**：III期TEMSO试验是首个评估特立氟胺对MRI指标影响的大型试验。原始BVL分析未显示组间统计学显著差异；但在事后重新分析中，特立氟胺14mg每日一次显著减缓了脑萎缩，第2年BVL较安慰剂降低（0.90% vs 1.29%；降低30.6%，p=0.0001）。两种剂量均显示BVL减少，且效果在有或无临床残疾进展的患者中一致。此外，特立氟胺14mg还显示白质体积增加（平均变化+1.23mL vs 安慰剂?4.07mL），提示结构脑完整性保持。长期扩展残疾状态量表（EDSS）数据显示稳定长达6年。其他MRI终点显示总病变体积累积减少67.4%，T2高信号病变体积减少76.7%，T1低信号病变体积减少31.3%，钆增强病变减少80.4%，独特活动性病变减少69.4%。这些获益在不同患者亚组中持续存在。
**CIS早期干预的TOPIC试验**：在III期TOPIC试验中，特立氟胺14mg显著减缓了临床孤立综合征（CIS）患者前2年的全脑萎缩，12个月时年化全脑萎缩率降低43%（p<0.0001）。较低的全脑和皮质灰质（cGM）萎缩伴随较低的确诊MS（CDMS）转化风险。分析显示，每1%全脑体积减少与2年内CDMS风险增加47.3%及5年内增加35.9%相关。早期萎缩最少的患者CDMS概率显著降低。
**灰质、白质和丘脑体积保持的证据**
**皮质灰质**：TOPIC试验中，特立氟胺14mg显著减缓皮质灰质丢失，12个月时年化cGM体积丢失率降低61.4%，24个月时降低40%（p=0.042）。一项观察性单中心研究比较特立氟胺与富马酸二甲酯（DMF），报告特立氟胺组24个月皮质体积丢失率显著较低（?0.2% vs ?2.94%，p=0.004），灰质体积丢失百分比亦较低（?0.44% vs ?3.12%，p=0.015）。这些结果与事后分析一致。
**正常表现白质**：一项前瞻性纵向研究采用先进MRI技术（体积测量和弥散张量成像DTI）随访30例特立氟胺治疗的多发性硬化复发缓解型（RMS）患者12个月，结果显示与健康对照（HC）相比，MS患者无显著BVL增加或DTI异常。基线时MS组全脑、灰质及白质体积较低，DTI指标异常；12个月后，这些指标无显著恶化，两组间无显著差异。年化脑体积变化在MS组为?0.56%，HC组为?0.40%（p=0.305）。作者认为特立氟胺可能减缓灰质和正常表现白质（NAWM）的微结构组织损伤累积。
**丘脑体积**：在上述研究中，丘脑体积丢失与HC无显著差异，特立氟胺似乎稳定了12个月的丘脑体积，阻止了MS中常见的下降。丘脑DTI指数在MS和对照之间随时间无差异，支持特立氟胺对深部灰质结构的潜在神经保护作用。
**特立氟胺与MS残疾进展**
关键III期TEMSO和TOWER试验显示，特立氟胺14mg显著降低12周确认残疾恶化（CDW）风险，TEMSO核心期108周内约降低30%。事后分析显示，BVL最小（≤0.52%）的患者第7年CDW率显著低于BVL最大（>2.18%）者。中介分析表明，BVL单独占特立氟胺对CDW保护效应的51.3%，新发/增大T2病变和复发分别贡献30.8%和38.5%。TERICARE研究（西班牙前瞻性多中心队列）随访325例RMS患者2年，79.9%无残疾进展，平均EDSS稳定。在55岁及以上患者中，EDSS保持在基线水平，90%以上MRI稳定或改善。TERIS试验中，特立氟胺延迟了放射学孤立综合征（RIS）患者的首次临床脱髓鞘事件，相对风险降低72%（调整风险比0.28）。一项回顾性分析中，特立氟胺与醋酸格拉替雷在进展型MS（PMS）患者中相比，在持续EDSS进展或定时25英尺步行方面无显著差异。
**特立氟胺对认知表现的影响**
TEMSO试验及其扩展中，特立氟胺14mg显著改善2年内的听觉串行加法测验3（PASAT-3）表现，持续治疗至第5年仍保持较高认知表现。BVL最小的患者认知获益最大，BVL占治疗效应的44%。一项96周真实世界研究中，49%患者达到“NEDA-3+”状态（无复发、MRI活动、残疾进展或认知下降），SDMT评分稳定，基线低SDMT（≤35）者显著改善。一项为期2年的前瞻性研究使用全面神经心理学评估，发现特立氟胺治疗的患者在长期言语记忆、注意力和执行功能方面显著改善，无认知领域下降，且记忆表现与白质体积保持相关。
**与高效DMT的比较疗效**
**奥法妥木单抗 vs 特立氟胺**：ASCLEPIOS I和II试验中，奥法妥木单抗显著优于特立氟胺，降低ARR（率比0.49）、新发/增大T2病变和钆增强病变，并降低3个月CDP（风险降低34.4%）和6个月CDP（32.5%）。
**托莱布替尼 vs 特立氟胺**：GEMINI 1和2试验中，托莱布替尼在ARR上未显示优于特立氟胺，但6个月CDP有数值降低（HR 0.71），未达统计学显著性。
**埃沃布替尼 vs 特立氟胺**：III期试验中，埃沃布替尼在ARR或次要终点上未显示优于特立氟胺。
**乌布利妥昔单抗 vs 特立氟胺**：ULTIMATE I和II试验中，乌布利妥昔单抗显著降低ARR，但12周CDP无显著差异（HR 0.84），输液相关反应常见。
**奥瑞珠单抗 vs 特立氟胺**：瑞士MS队列观察性研究中，特立氟胺与奥瑞珠单抗在PIRA风险上无显著差异（HR 0.80），但特立氟胺组年化BVL和灰质体积丢失率更低。
**讨论**
临床试验中，特立氟胺在RMS、PMS、RIS和CIS中一致显示对MS进展的MRI标志物有长期获益，减少BVL，保持特定组织区室：增加NAWM体积、限制皮质GM萎缩、稳定深部GM（丘脑）体积。这些结构MRI获益为观察到的残疾结局提供机制联系。神经保护作用可能呈剂量依赖性，14mg剂量效果更优。主要作用机制为抑制嘧啶合成及DHODH，导致细胞抑制作用，同时产生抗氧化效应，保护线粒体，减少氧化损伤，支持髓鞘再生，减少星形胶质细胞TNF-α。但DHODH抑制也可能促进Th1促炎细胞和减少Tregs，并增强铁死亡。多个疗法在进展型MS中显示延缓残疾进展，如奥瑞珠单抗和西尼莫德。真实世界研究支持特立氟胺对PIRA的潜在影响。特立氟胺良好的安全性、每日一次口服便利性支持其长期使用。认知获益扩展了其治疗角色。局限性包括：机制难以确认，进展型MS证据有限，认知结局受练习效应影响，比较试验结果需谨慎解读。需要更大规模前瞻性研究验证。
**结论**
特立氟胺的研究，包括近期比较研究，在残疾进展关键结局中显示出一定程度的意外临床获益。尽管特立氟胺是一种中等疗效的口服疗法，其提出的抗氧化效应可能保护线粒体功能，转化为MS中的组织保存。本综述呈现了大量证据支持一致的BVL减少及灰质和白质完整性保持，包括丘脑体积。这些结构获益似乎在多项临床试验中转化为延缓残疾进展和改善认知结局。早期和持续治疗可最大化这些效果，支持其在适当情况下用于长期疾病控制。这些潜在的神经保护作用使特立氟胺成为治疗多发性硬化患者（PwMS）有价值且耐受性良好的选择，特别适用于早期低炎症活动性患者、高龄伴进展迹象或高效抗B细胞治疗并发症的患者。需要在进展型疾病中进行正式临床试验，以证明其延缓或预防PIRA的潜在获益，尤其是在高效DMT下复发控制良好的早期RMS患者中。
