β2-肾上腺素能信号通路在儿茶酚胺诱导的内皮功能障碍中驱动GRAMD1B的表达以及MYC调控机制的重塑

《Cell Communication and Signaling》：β2-adrenergic signaling drives GRAMD1B induction and MYC regulatory remodeling in catecholamine-induced endothelial dysfunction

　　

摘要

背景

在急性危重疾病中，循环中的儿茶酚胺水平持续升高与内皮损伤及不良预后相关，但内皮细胞对长期肾上腺素能刺激的固有分子反应仍不明确。了解内皮细胞如何将肾上腺素能信号整合到应激反应中，对于阐明儿茶酚胺引发的内皮功能障碍机制至关重要。

方法

我们结合表型检测与转录组学和蛋白质组学分析，研究了人类肺微血管内皮细胞在儿茶酚胺作用下的内皮应激反应，并通过药物受体阻断来评估不同受体所介导的信号传导作用。

结果

儿茶酚胺暴露会导致屏障功能受损、代谢活跃化，以及包括血栓调节蛋白和 syndecan-1 在内的内皮损伤标志物表达增加。生化分析显示，与线粒体代谢、氧化应激和脂质处理相关的通路会发生时间和剂量依赖性的改变。GRAMD1B 是唯一一个既呈现剂量依赖性诱导又具有持续时间效应的基因。转录调控因子分析表明 MYC 是一种反复出现的调控因子，且儿茶酚胺暴露会降低 Ser62 磷酸化的 MYC 相对于总 MYC 的比例，说明 MYC 的调控机制发生了改变。与 α1-肾上腺素能阻断相比，选择性 β2-肾上腺素能抑制可减弱关键的分子反应，包括内皮损伤标志物血栓调节蛋白的诱导、GRAMD1B 表达上升以及 MYC 调控状态的改变，这表明 β2-肾上腺素能信号是内皮应激反应的重要影响因素。

结论

这些研究结果揭示了内皮细胞对 β2-肾上腺素能信号的协调应激反应，包括代谢重塑、转录变化以及屏障功能障碍。GRAMD1B 的诱导和 MYC 的调控重构是儿茶酚胺引发的内皮应激中一致且并行的分子特征。这些结果为理解内皮细胞对持续肾上腺素能刺激的反应提供了分子层面的框架。