CDK12的缺失通过NCEH1内含子多聚腺苷酸化作用引发肾脏脂毒性及纤维化

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《Genome Biology》：Loss of CDK12 drives renal lipotoxicity and fibrosis through NCEH1 intronic polyadenylation

【字体：大中小】 时间：2026年08月14日 来源：Genome Biology 9.2

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　　摘要背景周期蛋白依赖性激酶12（CDK12）已被确定为影响肾功能的易感基因位点，但其在慢性肾病（CKD）中的作用仍不清楚。研究结果我们建立了特异性敲低和过表达CDK12的小鼠模型，并通过腺嘌呤诱导及单侧输尿管阻塞的方法构建CKD模型。我们利用组织学分析、功能检测、全长度转录组测序

摘要

背景

周期蛋白依赖性激酶12（CDK12）已被确定为影响肾功能的易感基因位点，但其在慢性肾病（CKD）中的作用仍不清楚。

研究结果

我们建立了特异性敲低和过表达CDK12的小鼠模型，并通过腺嘌呤诱导及单侧输尿管阻塞的方法构建CKD模型。我们利用组织学分析、功能检测、全长度转录组测序以及机制挽救实验来评估肾脏损伤、脂质代谢和转录变化。在人类患者及实验性慢性肾病模型中，我们发现肾小管上皮细胞中的CDK12表达显著降低。研究显示，特异性敲低CDK12会加剧肾脏功能障碍、纤维化及脂质积累，而过表达CDK12则具有保护作用。从机制上讲，CDK12缺乏会导致NCEH1（中性胆固醇酯水解酶1）的基因内多聚腺苷酸化，进而降低NCEH1的表达并导致胆固醇酯积累。恢复NCEH1的表达可部分改善脂质代谢紊乱和肾脏损伤，表明其是关键的下游效应分子。

结论

本研究揭示了CDK12通过抑制NCEH1的基因内多聚腺苷酸化并维持脂质平衡来防止CKD进展。CDK12-NCEH1轴是一种此前未被认识到的将转录调控与肾脏脂质毒性和纤维化联系起来的机制，可能为治疗提供新的靶点。

图形摘要

背景

周期蛋白依赖性激酶12（CDK12）已被确定为影响肾功能的易感基因位点，但其在慢性肾病（CKD）中的作用仍不清楚。

研究结果

我们建立了特异性敲低和过表达CDK12的小鼠模型，并通过腺嘌呤诱导及单侧输尿管阻塞的方法构建CKD模型。我们利用组织学分析、功能检测、全长度转录组测序以及机制挽救实验来评估肾脏损伤、脂质代谢和转录变化。在人类患者及实验性慢性肾病模型中，我们发现肾小管上皮细胞中的CDK12表达显著降低。研究显示，特异性敲低CDK12会加剧肾脏功能障碍、纤维化及脂质积累，而过表达CDK12则具有保护作用。从机制上讲，CDK12缺乏会导致NCEH1（中性胆固醇酯水解酶1）的基因内多聚腺苷酸化，进而降低NCEH1的表达并导致胆固醇酯积累。恢复NCEH1的表达可部分改善脂质代谢紊乱和肾脏损伤，表明其是关键的下游效应分子。