脓毒症中微血管功能障碍双域框架的汇聚证据

《Critical Care》：Converging evidence for a two-domain framework of microvascular dysfunction in sepsis

　　

致编辑：Beltrán等人近期通过整合临床变量、循环生物标志物和定量舌下 videomicroscopy 于无监督机器学习框架中，推进了儿科脓毒症表型分型[1]。与以往主要基于全身炎症、临床轨迹或器官功能障碍的儿科分类不同，他们的分析将微循环作为定义性生物学组成部分纳入，识别出三种表型——保留型、部分代偿型和失代偿型——这些表型具有不同的临床、炎症和微血管特征，以及持续器官功能障碍和死亡率的逐步增加[1]。重要的是，这些表型在总体疾病严重程度以及微血管功能障碍两个互补域（endothelial surface layer，包括内皮糖萼；以及毛细血管密度）之间的平衡方面存在差异。这两个域通过 GlycoCheck 衍生的舌下测量捕获，其中灌注边界区域（perfused boundary region，PBR）提供内皮表面层的功能性读数，而毛细血管密度反映灌注毛细血管交换网络的可用性。在保留型、部分代偿型和失代偿型表型中，两个域的渐进性损伤伴随临床严重程度的增加而发生[1]。因此，该研究不仅在于识别出具有不同预后的独特儿科表型，还在于证明微血管异质性嵌入脓毒症的生物学组织中。研究人员认为，这些发现与 Scarbeck 等人最近发表的 EDGE 研究（该研究检查了急诊科就诊的疑似感染成人）[2] 结合解读时，会获得额外意义。乍看之下，这两项研究看似根本不同：它们招募了不同的患者群体，捕获了疾病的不同阶段，应用了不同的分析策略，并检查了不同的临床终点。Beltrán 等人使用无监督机器学习识别潜在表型，并将其与危重儿童的持续器官功能障碍和死亡率相关联[2]；相比之下，EDGE 研究评估了一个前瞻性成人急诊科队列，并使用基线 PBR 和毛细血管密度定义微血管特征，随后将其与疾病进展和不良结局相关联[2]。尽管存在这些差异，两项研究均使用相同的 videomicroscopy 平台评估舌下微循环，并且当结合解读时，指向一个非常相似的生物学观察：最不利的临床轨迹以同时存在内皮表面层损伤和毛细血管密度降低为特征。值得注意的是，并非两项独立研究识别出预后相关的微血管表型，而是它们汇聚于一个组织脓毒性微血管功能障碍的共享框架。这一汇聚提出了一个重要问题：内皮表面层损伤和毛细血管密度降低是否反映了同一病理过程的不同表现，还是脓毒性微血管功能障碍的不同生物学域？研究人员倾向于后一种解释。因此，研究人员建议，两项研究的结果最好在一个双域内皮-微血管框架内进行解读，该框架包括两个部分独立但相互作用的血管功能障碍域。所谓生物学域，指的是微血管生物学的互补方面，受部分不同机制调控，并可通过不同成像衍生参数进行探查。一个域反映内皮表面层特性，功能上通过 PBR 的变化近似；第二个域反映灌注毛细血管交换网络的功能可用性，由毛细血管密度代表。重要的是，这些域不应被视为同一病理过程的可互换测量，而是反映内皮-微血管生物学的不同方面，这些方面可能在个体患者中同时、顺序或独立恶化（图1）。从这一视角看，两项研究之间的明显差异变得互补：Beltrán 等人采用数据驱动方法，使得临床相关的微血管表型从多维聚类中涌现；而 EDGE 研究则进行了一项探索性分析，根据基线内皮表面层和毛细血管密度特征对患者进行分层。尽管分析策略根本不同，两项研究均独立描述了一个类似的内皮-微血管功能障碍生物学连续体：在两项研究中，保留的内皮-微血管完整性与最有利的临床轨迹相关，而同时存在内皮表面层损伤和毛细血管密度降低则表征最不利的状态。综合来看，这些独立观察支持一个共享的概念框架，即脓毒性微血管功能障碍最好被理解为两个互补生物学域的相互作用，而非单一均质过程。这一解释的生物学合理性得到内皮表面特性与毛细血管密度部分不同调控机制的支持：PBR 增加可能发生于内皮激活、炎症信号、酶促糖萼降解以及如 angiopoietin-Tie2 等内皮稳定通路失调的背景下[3,4,5,6]；重要的是，PBR 不应被解释为糖萼厚度、内皮通透性或血浆渗漏的直接测量，而是作为影响内皮表面层变化的功能性读数。相反，毛细血管密度反映灌注毛细血管交换网络的可用性，并受异质性血流、血管舒缩调节受损、毛细血管去募集、静脉淤血、血栓-炎症性阻塞、白细胞-血小板相互作用以及微血管血流异质性的影响[7,8,9,10,11,12,13]。尽管这些机制在生物学上重叠，但它们并非必然耦合，这为内皮表面层损伤和毛细血管密度降低可能共存但不必平行演变提供了合理解释。重要的是，研究人员的目的并非重新定义 Beltrán 等人描述的表型，而是提供为何这些表型出现的生物学解释。临床表型描述疾病表现的可观察模式，而生物学域可能解释这些模式背后的调控机制。从这一视角看，内皮表面层特性和毛细血管密度不应简单被视为额外的预后生物标志物，而应作为两个相互作用的生物学域的成像衍生读数，其联合功能障碍在不同的患者群体、疾病阶段和分析方法中均与不良临床轨迹相关。这些生物学域是否也代表不同的治疗靶点尚不清楚。然而，通过这一框架解读脓毒性微血管功能障碍，可能有助于整合不同研究中的观察结果，同时为未来的机制研究、生物标志物开发和干预性试验提供生物学上合理的依据。综合来看，Beltrán 等人和 Scarbeck 等人的研究提供了汇聚证据，表明脓毒性微血管功能障碍最好被理解为两个部分独立的内皮-微血管域之间的相互作用，而非单一均质过程。

**脓毒症微血管功能障碍双域框架的解读：来自儿科与成人研究的汇聚证据**

**研究背景与问题**
脓毒症定义为感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，其病理生理机制复杂，涉及全身炎症、内皮损伤和微循环紊乱。尽管临床实践中已广泛应用全身血流动力学参数（如血压、心输出量）指导治疗，但这些参数无法充分反映微循环层面的改变。微血管功能障碍，包括内皮表面层（endothelial surface layer，含糖萼）损伤和毛细血管密度降低，被认为是脓毒症器官功能障碍和不良预后的关键驱动因素。然而，既往研究多将微循环改变视为单一均质过程，缺乏对微血管功能障碍不同生物学域及其相互作用的系统性认识。此外，儿科与成人脓毒症的表型分类主要基于临床指标或生物标志物，较少纳入微循环的直接测量。因此，亟需整合微循环成像参数，建立统一的生物学框架，以解释脓毒症微血管功能障碍的异质性，并指导预后分层和靶向治疗。

**研究目的与意义**
为填补这一空白，研究人员通过分析两项独立但互补的研究——Beltrán 等人针对儿科重症脓毒症患者的无监督机器学习表型分型研究，以及 Scarbeck 等人针对成人急诊科疑似感染患者的 EDGE 研究——发现尽管患者群体、疾病阶段、分析策略和临床终点不同，两项研究均使用相同舌下 videomicroscopy 平台（GlycoCheck）评估微循环，并独立观察到最不利临床轨迹（如持续器官功能障碍、死亡率升高）与同时存在内皮表面层损伤（以灌注边界区域 PBR 增加为标志）和毛细血管密度降低有关。这一汇聚证据促使研究人员提出一个双域内皮-微血管框架，将脓毒性微血管功能障碍理解为一个由两个部分独立但相互作用的生物学域（内皮表面层域和毛细血管密度域）构成的连续体，而非单一均质过程。该框架不仅整合了现有观察结果，还为未来机制研究、生物标志物开发和干预性试验提供了生物学基础。该论文发表在《Critical Care》。

**关键技术方法**
两项研究均采用舌下 videomicroscopy 平台（GlycoCheck）进行微循环成像。Beltrán 等人对儿科重症监护病房的脓毒症患儿进行前瞻性队列研究，基于临床变量、循环生物标志物（如炎症因子）和舌下微循环参数（PBR、毛细血管密度），运用无监督机器学习（如聚类分析）识别潜在表型。Scarbeck 等人的 EDGE 研究则纳入成人急诊科疑似感染患者，进行前瞻性队列研究，根据基线 PBR 和毛细血管密度定义微循环特征，并前瞻性追踪疾病进展和不良结局。两项研究均通过同一成像平台获取标准化参数，并采用不同的分析策略（数据驱动聚类 vs. 预设分层）验证微循环参数的预后价值。

**研究结果**
**1. 儿科脓毒症表型与微血管特征**
Beltrán 等人通过无监督机器学习识别出三种表型：保留型（Preserved）、部分代偿型（Partially Compensated）和失代偿型（Decompensated）。这些表型在临床严重程度、炎症水平、PBR 和毛细血管密度上呈现逐步恶化趋势：保留型患者 PBR 较低、毛细血管密度较高，预后最佳；失代偿型患者 PBR 显著升高、毛细血管密度显著降低，同时伴有最高的持续器官功能障碍发生率和死亡率。因此，该研究直接证明了微血管功能障碍的两个域（内皮表面层和毛细血管密度）在儿科脓毒症中共同恶化，且与临床结局相关。

**2. 成人 EDGE 研究中的微循环特征**
Scarbeck 等人的 EDGE 研究在成人急诊科疑似感染患者中，根据基线 PBR 和毛细血管密度将患者分为不同微循环特征组。结果显示，基线时同时存在 PBR 升高和毛细血管密度降低的患者，后续疾病进展（如需要重症监护、器官支持）和不良结局（如住院死亡率）的风险最高；而基线微循环参数正常或仅单个域异常的患者，预后相对较好。这一发现独立于传统风险评分，证实了微循环双域改变的预后价值。

**3. 双域框架的生物学解释**
基于两项研究的汇聚证据，研究人员提出双域框架：内皮表面层域（通过 PBR 功能近似反映）和毛细血管密度域（反映灌注毛细血管交换网络的可用性）。这两个域受部分不同的调控机制影响：PBR 增加与内皮激活、炎症信号、糖萼酶促降解及 angiopoietin-Tie2 通路失调有关；毛细血管密度降低则与异质性血流、血管舒缩调节受损、毛细血管去募集、静脉淤血、血栓-炎症性阻塞及白细胞-血小板相互作用有关。尽管这些机制存在重叠，但并非必然耦合，因此两个域可能同时、顺序或独立受损，从而解释临床表型的多样性。

**4. 双域框架的整合意义**
两项研究尽管分析策略不同（儿科研究采用数据驱动聚类，成人研究采用预设分层），但均独立描述了微血管功能障碍的连续体：从保留的内皮-微血管完整性（最低风险）到联合的内皮表面层损伤和毛细血管密度降低（最高风险）。这一汇聚支持将脓毒性微血管功能障碍视为两个互补生物学域的相互作用，而非单一均质过程。该框架有助于整合不同群体、阶段和方法的研究结果，避免将 PBR 和毛细血管密度简单视为互换的预后指标，并提示未来研究应关注两个域各自的调控机制及潜在治疗靶点。

**讨论与结论**
讨论部分指出，研究人员的目的并非重新定义 Beltrán 等人描述的临床表型，而是提供生物学解释：临床表型是疾病表现的可观察模式，而生物学域解释这些模式背后的调控机制。因此，PBR 和毛细血管密度应被视为两个相互作用生物学域的成像衍生读数，而非单纯的预后生物标志物。该框架的局限性在于，两个域是否代表不同的治疗靶点尚不清楚，需要进一步机制研究和干预试验验证。但总体而言，该框架为理解脓毒症微血管异质性提供了统一视角，并有助于未来研究的设计。

研究结论翻译如下：
综合来看，Beltrán 等人和 Scarbeck 等人的研究提供了汇聚证据，表明脓毒性微血管功能障碍最好被理解为两个部分独立的内皮-微血管域之间的相互作用，而非单一均质过程。