长期延长间隔teclistamab和talquetamab给药无需逐步递增给药在既往治疗过的多发性骨髓瘤中

《Experimental Hematology & Oncology》：Long-term extended-interval teclistamab and talquetamab dosing without step-up dosing in previously treated multiple myeloma

　　

Teclistamab（Tec）和talquetamab（Tal）是分别靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和G蛋白偶联受体C类5组成员D（GPRC5D）的双特异性CD3 T细胞接合器，已彻底改变了研究人员治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的方式。早期毒性，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），需要采用预用药、逐步递增给药（SUD）方案和密切监测；而晚期毒性，如低丙种球蛋白血症、骨髓抑制，尤其是感染，可导致严重并发症和治疗中断，可能需要延长双特异性抗体（BsAb）给药间隔以减轻毒性。尽管当前Tec和Tal的处方信息建议在长时间剂量延迟后重复进行SUD，但研究人员报告了一系列6例患者（pts），他们以延长给药间隔（EDI）（8–12周）继续治疗，未重复SUD。值得注意的是，所有患者在转为延长间隔给药前均已达到≥完全缓解（CR），选择该方案是为了改善耐受性或根据疾病缓解深度由医生决定。尽管在初始SUD期间出现了CRS（83%的pts）和ICANS（17%的pts），但在以EDI给予的23次Tec/Tal剂量后，未发生CRS或ICANS事件，尽管两次给药的中位间隔为77天。在本报告撰写时，该队列中的所有患者均维持了持久的深度疾病缓解，并继续接受BsAb治疗。尽管样本量较小，但本报告补充了有限的可获取数据，支持在RRMM pts中通过EDI恢复Tec/Tal治疗时省略SUD是安全且可行的。

**论文解读：长期延长间隔teclistamab和talquetamab给药无需逐步递增给药在既往治疗过的多发性骨髓瘤中的安全性及可行性分析**

**研究背景与问题**
复发/难治性多发性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM）的治疗近年来因双特异性T细胞接合器（bispecific T-cell engagers, BsAbs）的引入而显著变革。Teclistamab（Tec）和talquetamab（Tal）分别靶向B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen, BCMA）和G蛋白偶联受体C类5组成员D（G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D, GPRC5D），通过招募CD3阳性T细胞发挥抗肿瘤效应。然而，这类药物伴随显著的早期毒性，包括细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS），因此美国食品药品监督管理局（FDA）批准的标签要求采用逐步递增给药（step-up dosing, SUD）方案，并配合预用药及医疗监测。此外，晚期毒性如低丙种球蛋白血症、骨髓抑制及感染可导致治疗中断，促使临床医生考虑通过延长给药间隔（extended dosing interval, EDI）来降低毒性。当前FDA标签建议在长时间剂量延迟后重复SUD，但缺乏足够证据支持在已获得深度缓解的患者中省略SUD的安全性和可行性。为此，研究人员开展本研究，旨在评估在既往治疗过的RRMM患者中，采用EDI（8-12周）给予Tec/Tal而不重复SUD的临床结局。

**研究内容与结论**
研究人员回顾性分析了6例RRMM患者（5例接受Tec，1例接受Tal）的临床数据，这些患者在2022年10月至2025年12月期间接受了至少一次EDI（>28天）给药，且未重复SUD。所有患者在转为EDI前均达到≥完全缓解（complete response, CR），中位治疗剂量数为26次（16-38次），中位治疗时长21个月。EDI间隔为8周（2例）或12周（4例），中位给药间隔77天。研究结果显示，尽管在初始SUD期间83%的患者经历了CRS，17%经历了ICANS，但在23次EDI给药后未观察到任何CRS或ICANS事件。所有患者均维持了深度疾病缓解，且无进展迹象。该结论首次在真实世界数据中证实，对于已获得深度缓解的RRMM患者，采用EDI恢复Tec/Tal治疗时省略SUD是安全可行的，为临床决策提供了重要参考。论文发表在《Experimental Hematology》。

**主要关键技术方法**
本研究为单中心病例系列（来自一家大型学术医疗中心），纳入6例RRMM患者。关键技术包括：1）采用延长间隔给药（EDI）方案，即给予Tec（皮下注射）或Tal（皮下注射）的维持剂量，间隔为8周或12周，不重复逐步递增给药（SUD）；2）所有患者在EDI前均达到≥完全缓解（CR），且中位治疗时间21个月；3）给药前均使用预用药（如糖皮质激素、抗组胺药等）以预防毒性；4）通过定期监测CRS、ICANS、疾病缓解状态（包括血清蛋白电泳、免疫固定电泳及骨髓检查）评估安全性与疗效。

**研究结果**
- **患者特征与治疗背景**：6例患者中位年龄、既往治疗线数等未详述，但所有患者均对Tec/Tal治疗≥CR，中位治疗剂量26次，中位治疗时长21个月。转为EDI的原因包括改善耐受性（4例）或医生根据缓解深度决定（2例）。
- **CRS/ICANS事件**：初始SUD期间，83%患者（5/6）出现CRS（均为低级别），17%患者（1/6）出现ICANS。但在23次EDI给药后，未观察到任何CRS或ICANS事件，尽管中位给药间隔77天（最长间隔>28天）。所有EDI给药前均使用了预用药。
- **疗效维持**：截至数据截止日，所有患者均无疾病进展迹象，维持深度缓解状态，并继续接受BsAb治疗。导致EDI的晚期毒性（如感染、骨髓抑制等）在多数患者中有所改善。

**讨论与结论**
研究讨论指出，本病例系列为第二篇关于Tec/Tal EDI的真实世界数据报告，与既往两项研究（Tan等报告33例患者62次延迟给药无CRS/ICANS；MajesTEC-1事后分析中61例患者81次延迟给药仅3.3%出现低级别CRS）一致。本队列的独特之处在于系统性计划性降阶梯至EDI，导致中位给药间隔更长（77天对比35天）。研究人员假设，缺乏复发性CRS/ICANS的原因可能包括肿瘤负荷降低、先前暴露量足以维持Tec/Tal血清浓度、免疫脱敏及T细胞活化动力学改变。尽管样本量小，但研究结果支持在已获得深度持久缓解的RRMM患者中，为改善耐受性或生活质量，可考虑采用EDI而不重复SUD。研究结论翻译如下：考虑到BsAb治疗在RRMM中可能长期持续，医生可考虑在部分患者中通过EDI降阶梯治疗，这些患者需表现出深度且持久的缓解，或为减轻晚期毒性并改善生活质量。尽管本研究规模有限，可视为假说生成性研究，但其发现令人放心，与两项既往报告一致，并补充了有限文献，支持在合适的RRMM患者中采用EDI而不重复SUD。未来需进一步研究以确定哪些患者群体可能从长时间剂量延迟后的SUD或EDI降阶梯中获益。