综述：青蒿全草茶中植物化学协同作用抗疟疾：针对Pfkelch13耐药性兴起背景下的疗效与安全性系统评价

《Infectious Diseases of Poverty》：Phytochemical synergy in artemisia annua herbal tea against malaria: a systematic review of its efficacy and safety in the context of emerging Pfkelch13 resistance

　　

背景：由Pfkelch13螺旋桨域突变介导的疟原虫对青蒿素衍生物耐药性正在撒哈拉以南非洲与大湄公河次区域重塑抗疟治疗格局。与此同时，全草青蒿（Artemisia annua）茶在疟疾流行区重新得到应用，促使研究人员重新审视其植物化学基质及相对于青蒿素联合疗法（ACT）的临床表现。本系统评价综合了Pfkelch13耐药性兴起背景下，青蒿全草茶对恶性疟原虫疟疾疗效与安全性的最新证据，并基于该综合结果明确了未来临床、植物化学及耐药性监测研究的优先方向。 方法：研究人员开展了符合PRISMA-2020标准的系统评价，检索时限为2000年1月至2025年12月，覆盖6个数据库。纳入研究类型包括随机对照试验、准实验研究、体外植物化学协同作用检测及啮齿类疟原虫感染模型。两名研究人员独立进行文献筛选、数据提取及质量评价（Cohen’s κ=0.83），分别采用RoB 2.0、纽卡斯尔-渥太华量表及RITAM堆叠标准。研究人员采用定性叙事合成方法，对12项结局指标进行GRADE风格置信度评级。 结果：最终纳入30项研究。机制层面，青蒿全草可同时递送40余种共提取植物化学物质，通过多重、部分冗余的抗疟靶点发挥作用。Chou-Talalay联合指数显示，青蒿素与木犀草素（联合指数CI=0.36）、槲皮素（CI=0.42）及紫花牡荆素（CI=0.58）按1:3摩尔比联用时，CI值均低于1；在3D7株、氯喹耐药株及多药耐药株中，全草制剂的半抑制浓度（IC50）较等浓度纯化青蒿素低3~5倍。在携带Pfkelch13突变的啮齿类恶性疟原虫模型中，全草疗法诱导稳定耐药性的速度较等剂量纯化双氢青蒿素慢3倍。临床研究中，纳入的随机试验显示青蒿全草茶可在72小时内实现快速初始疟原虫清除：Mueller试验中第7天治愈率为74%，对照组奎宁为91%；Blanke试验中第7天治愈率为7/10，对照组为7/9，第28天治愈率为1/9（11.1%）；Magalh?es试验中累计摄入约175 mg青蒿素后第1天疟原虫转阴。但青蒿全草单药第28天寄生虫学治愈率始终低于ACT的95.5%~98.6%基准区间：Blanke试验中为1/9（11.1%），对照组磺胺多辛-乙胺嘧啶为3/8（37.5%）；Magalh?es试验中无持续治愈病例。Mueller 2004年试验未将第28天寄生虫学治愈作为主要终点，随访结束时约26%的复发率使其无法直接进行第28天数值基准比对，但与该时间点约74%的持续治愈外推值一致——该推导数值与Mueller试验第7天治愈率数值重合，不应与直接测量的第28天终点混淆。不良事件以轻度为主（苦味、一过性胃肠道不适），所有纳入研究均未记录严重不良事件；但5岁以下儿童、妊娠及哺乳期女性、合并肝肾功能异常患者的安全性数据仍严重不足。 结论：青蒿全草茶可实现可重复的早期寄生虫学清除，其保留的多靶点药理基质在临床前耐药性调控特征中表现出Pfkelch13调节作用相关的生物学一致性——全草疗法在Pfkelch13突变小鼠模型中诱导耐药性出现的速度慢3倍，但该效应尚未在Pfkelch13流行的非洲地区临床研究中得到验证。青蒿全草单药与非洲ACT基准区间的第28天治愈率差距≥84个百分点，提示当前青蒿全草茶应定位为ACT的补充或过渡干预措施，而非替代方案。在针对Pfkelch13分层随机试验、脆弱人群安全性研究及人群水平分子耐药性监测研究完成前，该定位应保持不变。

背景

疟疾仍是全球最具危害性的传染病之一，恶性疟原虫导致的年发病例约2.4亿例，年死亡病例约60万，疾病负担高度集中于撒哈拉以南非洲。过去二十年，媒介控制、快速诊断工具普及及青蒿素联合疗法（ACT）的大规模应用显著降低了疟疾相关发病率，但全球发病率曲线仍维持在高基线平台期。1990年至2021年全球年龄标准化发病率年均降幅仅为-7.25%，获益主要集中在东南亚与南美低传播区，而非撒哈拉以南非洲高传播带。近期世界卫生组织监测数据显示，受生物、生态及结构压力共同驱动，多个撒哈拉以南非洲国家疟疾病例数呈回升趋势，疟疾防控 operational 格局正在重塑。

ACT作为当前病例管理的核心手段，正面临前所未有的药理压力。青蒿素部分耐药性（定义为疟原虫清除延迟而非完全治疗失败）于21世纪后期在柬埔寨西部首次被证实，目前已独立出现在多个非洲地区，恶性疟原虫Kelch-13基因螺旋桨域突变已在卢旺达、乌干达、厄立特里亚、坦桑尼亚、埃塞俄比亚及东非与非洲之角地区得到验证，包括R561H、A675V、C469Y及近期报道的R662I等等位基因均与青蒿素活性下降相关。纵向分子监测显示，现有突变簇中上述标志物流行率持续上升，甚至已扩散至南部非洲。近期时空模型估算，2026年撒哈拉以南非洲超过10%的疟疾传播区存在介导青蒿素部分耐药的Pfkelch13突变，若当前趋势未得到遏制，预计2060年非洲大陆ACT平均治疗失败率将接近31%，累计超5200万例治疗失败可归因于青蒿素及联合用药耐药的叠加效应。这凸显了开发互补治疗策略的紧迫性——此类策略的药理架构应比传统ACT更不易受单靶点逃逸影响。

除耐药性威胁外，多重压力正持续削弱现有防控工具的 operational 有效性：社会经济贫困与卫生系统资源长期不足限制了预防与治疗服务的可及性；气候与生态变化驱动按蚊分布范围扩张，包括适应城市环境的斯氏按蚊（An. stephensi）；媒介对杀虫剂的耐药性已在主要媒介种群中广泛建立；恶性疟原虫组氨酸 rich 蛋白2（Pfhrp2）与组氨酸 rich 蛋白3（Pfhrp3）基因缺失导致快速诊断试验失效，相关现象已在卢旺达Rukara地区被纵向记录。全球疟疾防控外部资金近期大幅缩减，使各国防控项目更易受生物性 setbacks 影响——当前多重压力叠加的特征与20世纪末撒哈拉以南非洲氯喹耐药暴发前的时期具有结构相似性。上述生物耐药、生态扩张、诊断逃逸及资金收缩的汇聚，推动了对可负担、本地可生产、多组分治疗模式的重新关注，此类模式的药理多样性有望抵消单一干预措施的失败风险。

在此背景下，青蒿（Artemisia annua L.）作为传统中医中“青蒿”的来源，已有数百年热水浸剂治疗发热性疾病与疟疾的历史，既是现代青蒿素药理学的历史前体，也是一种药理架构与纯化ACT存在本质差异的潜在当代干预措施。传统制备方式为将干燥叶片或地上部分浸泡于热水中，该过程可释放青蒿素及包括黄酮类、香豆素类、倍半萜类及多糖类在内的多种次生代谢产物。但浸剂中青蒿素总得率受土壤条件、收获时间、采后干燥工艺及储存时长影响显著：一项覆盖贝宁10个产地与1个地中海产地的代谢组学调查显示，青蒿素浓度范围为0.3 mg/L至15.7 mg/L，储存1年内采后损失率达24%~48%。这种显著的药理异质性直接影响治疗可重复性、青蒿素及共提取成分的生物利用度，更对依赖此类手工制备的耐药性防控策略的长期有效性产生关键影响。

从经验性浸剂向标准化药物制剂的转化涉及多种方法，每种方法均产生特征性植物化学指纹，进而差异化调节青蒿素的体内抗疟活性。乙醇或甲醇常规溶剂萃取可有效共提取青蒿素与极性黄酮类及其他多酚类，后者已被证实是基质效应的主要贡献者。超临界二氧化碳（SFE-CO₂）萃取可提供高纯度、无溶剂残留的替代方案，保留热敏性倍半萜完整性，实现植物基质选择性分离，正逐渐成为高质量药物生产的首选方法。浸渍法虽耗时较长，但在社区与资源有限地区仍是主流制备方式，可在不依赖工业基础设施的前提下保留植物的广谱植物化学谱。因此，方法学选择并非中性技术决策：其可测量地塑造最终制剂的抗疟指纹，且累积证据表明，非青蒿素组分可通过青蒿素含量无法预测的方式增强或限制特定制剂的抗疟效应。

青蒿全草制剂的药理基础远超其名义青蒿素含量。40余种共存的次生代谢产物共同构成对恶性疟原虫的多靶点生物学攻击：黄酮类、香豆素类及其他倍半萜与青蒿素协同作用，提升细胞内药物浓度，抑制寄生虫细胞色素P450 3A4（CYP3A4）介导的解毒作用，并抑制恶性疟原虫多药耐药转运蛋白1（PfMDR1）介导的青蒿素活性代谢物外排。近期分子研究进一步证实，青蒿素耐药性的核心机制为突变Pfkelch13螺旋桨域与血红素的结合亲和力下降，导致青蒿素激活减少及寄生虫氧化稳态改变。尽管全草制剂中的直接实证证据仍不完整，但上述机制基础提示，药理分布广泛的基质应可部分抵消单一Pfkelch13突变赋予的耐药优势——多分子靶点同时被占据可提升完全耐药固定的遗传屏障。这种分布式压力被称为植物基青蒿素联合疗法（pACT），在单一植物基质内复现了传统ACT的组合分子逻辑，该逻辑已在其他抗感染领域被证实具有持久性。但要将青蒿全草制剂审慎整合至正式疟疾防控项目，仍需严谨的方法学框架、对临床前、临床及植物化学证据库的透明综合，以及对每项预设结局证据确定性的结构化评估。本定性系统评价前瞻性注册于国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO ID：CRD420251128231），符合PRISMA 2020报告规范，通过叙事形式综合证据，旨在将当前非洲Pfkelch13流行格局与青蒿全草制剂的现有证据进行映射，并基于此明确未来临床、植物化学及耐药性监测研究的优先方向。

方法学

本评价前瞻性注册于约克大学PROSPERO平台（注册号CRD420251128231，注册日期2025年11月25日，最后更新日期2025年12月15日），完整注册元数据（包括注册名称、记录ID、注册日期、最后更新日期、方案原语言、评价标题、研究问题、检索范围、人群、干预措施、对照、结局、研究设计、方法学质量评价工具、利益冲突声明及数据合成策略）均收录于补充附件G。本评价为定性研究，未进行合并定量Meta分析。

纳入标准采用五要素PICOS框架。研究人群包括：年龄≥6个月的单纯恶性疟原虫疟疾患者（经吉姆萨染色厚血膜显微镜检查或PfHRP2快速诊断试验确诊，疟原虫密度≥100个无性体/μl，无世界卫生组织2023年定义重症疟疾体征）；临床前研究部分包括体外标准RPMI-1640条件下培养的恶性疟原虫参考株（3D7氯喹敏感株、Dd2株、W2株）或感染伯氏疟原虫ANKA株或适配恶性疟原虫Pf3D7株的啮齿类模型（瑞士韦伯斯特小鼠、BALB/c小鼠、SCID小鼠）。干预措施为任意青蒿全草制剂，包括水溶液浸剂（通常制备浓度为5 g/L或9 g/L干燥叶片，煎煮时间5~30分钟）、标准化煎剂或口服干燥叶粉，要求原始文献详细记录制备流程以保证可重复性。对照措施包括ACT（蒿甲醚-本芴醇AL、蒿琥酯-阿莫地喹ASAQ、双氢青蒿素-哌喹DHA-PQ、蒿琥酯-甲氟喹ASMQ、吡喃啶-青蒿素PA）、奎宁、磺胺多辛-乙胺嘧啶、氯喹、纯化青蒿素单药，临床前单臂研究可无对照。结局指标包括第3、7、14、28天寄生虫学清除率（世界卫生组织共识的第28天PCR校正终点为疗效主要指标）、复发率、退热时间、72小时药物暴露后半抑制浓度（IC₅₀）值、Chou-Talalay质量作用定律计算的联合指数（适用时）、药代动力学参数（包括血浆峰浓度、药时曲线下面积、消除半衰期t_1/2）、安全性与耐受性终点，以及报告的分子耐药标志物（包括Pfkelch13螺旋桨域突变R561H、A675V、M476I、P553L、C580Y）。研究设计限定为随机对照试验、非随机前瞻性队列、回顾性队列、体外检测及小鼠体内实验，排除评论、纯叙事综述、无基础数据的会议摘要及仅研究青蒿素衍生物而无全草青蒿对照的研究。检索时限为2004年至2025年，优先纳入2021年至2025年反映非洲Pfkelch13耐药现状的研究。完整的筛选流程图（100篇文献初筛→剔除14篇重复→86篇文献标题摘要筛选→剔除46篇→40篇全文评估→剔除10篇→30篇纳入定性合成）以PRISMA 2020流程图形式呈现于正文，46篇标题摘要剔除及10篇全文剔除的具体原因收录于补充附件E。

信息来源与检索策略覆盖4个电子数据库：PubMed、ScienceDirect、Cochrane图书馆、Google Scholar（用于引文追踪而非主要索引），补充检索Cairn.info（法语文献库，返回0篇结果）及世界卫生组织全球疟疾项目数据库。检索流行病学背景交叉参考《2025年世界疟疾报告》及《柳叶刀-微生物》2025年社论“我们有战胜疟疾的手段，是否有决心？”。检索架构整合4个语义簇：第一簇为“A. annua、青蒿素、青蒿、甜艾”；第二簇为“浸剂、煎剂、茶、草药制剂、植物药”；第三簇为“疟疾、恶性疟原虫、单纯疟疾”；第四簇为“疗效、安全性、药代动力学、协同作用、耐药性”，通过布尔逻辑AND/OR跨簇组合，限定2000年至2025年发表的英文与法文文献。完整的布尔检索式、各数据库最后检索日期、数据库特异性过滤条件（物种=智人；文献类型=论著与综述；语言=英文、法文）、各来源检索文献数量及去重步骤均逐字收录于补充附件B表1。除电子数据库结果外，还通过检索纳入文献的参考文献及手动检索主要耐药性监测文献的参考文献列表补充文献，符合非洲抗疟耐药监测评价推荐的PRISMA 2020检索扩展原则。重复文献通过EndNote 20识别剔除，辅以参考文献管理软件手动去重。最终纳入的30篇文献目录收录于补充附件C，包括青蒿栽培品种标识、叶水比、煎煮时间及每升青蒿素含量的详细PICOS提取信息。

研究筛选与数据提取由两名研究人员在Covidence平台独立按PICOS标准进行标题摘要筛选，采用Cohen’s κ系数评估 reviewer 间一致性（目标值≥0.75，实际κ=0.83）。所有至少一名 reviewer 判定为“纳入”或“不确定”的记录均获取全文，分歧首先由两名 reviewer 共识解决，无法达成共识时由第三名资深 reviewer 裁定，符合非洲抗疟耐药监测评价推荐的把关模式。完整的单研究提取表格涵盖研究设计、国家、样本量、人群特征、干预措施细节（栽培品种、叶水比、煎煮时间、每升青蒿素含量）、对照措施、临床与寄生虫学结局（第7、28天寄生虫学清除率、复发率、退热时间）、报告的Pfkelch13突变筛查结果、安全性信号及资金来源，共32行，收录于补充附件C。数据提取由两名 reviewer 独立使用预测试的标准化提取表完成，提取字段包括研究设计、人群特征、干预措施细节、对照措施、临床与寄生虫学结局、Pfkelch13突变筛查结果及资金来源。随机试验采用Cochrane偏倚风险工具2.0（RoB 2.0）进行提取阶段评价；早期随机试验（如Mueller等及Blanke等报道的试验）若最初采用偏倚风险1.0工具评价，则保留原始评分以保证历史可比性。筛选阶段剔除的46篇文献及全文获取阶段剔除的10篇文献的完整列表按原因分类，后者附具体文献标识，收录于补充附件E。

方法学质量评价按研究设计分层。人类随机对照试验采用Cochrane RoB 2.0工具，以Mueller等、Blanke等及Melillo de Magalh?es等的试验为参考实施。人类观察性研究（Pfkelch13标志物横断面监测、吡喃啶-青蒿素队列事件监测）采用与ROBINS-I对齐的评价网格。临床前研究（包括3D7、Dd2、W2株体外研究及瑞士韦伯斯特小鼠、BALB/c小鼠、SCID小鼠体内研究）采用适配植物药的纽卡斯尔-渥太华量表变体，专门捕捉植物药特有风险（包括制备异质性、掺假及栽培品种依赖的青蒿素含量变异），参照Elfawal等的方法配置。每项纳入研究的各领域评分（D1随机化/序列生成；D2干预实施偏差/混杂；D3结局数据缺失；D4结局测量；D5选择性报告；及总体风险）收录于补充附件D，附各领域决策树。所有青蒿全草研究额外采用RITAM评分，因其可捕捉通用Cochrane与纽卡斯尔-渥太华工具未充分覆盖的植物药特有风险（制备异质性、掺假、栽培品种变异）。由于本评价未进行Meta分析，采用叙事形式GRADE方法对证据体确定性进行分级：对12项预设结局明确应用偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚等定性指标，符合世界卫生组织指南制定手册及PRISMA 2020报告规范推荐。12项结局（包括青蒿全草浸剂第7天寄生虫学清除率、青蒿全草单药第28天寄生虫学治愈率（因煎煮方案异质性高评为低确定性）、ACT对照第28天PCR校正治愈率、每周青蒿全草浸剂预防下疟疾多次发作频率、体外联合协同作用、耐药性出现动态、Pfkelch13部分耐药标志物地理空间扩散及总体安全性特征）的GRADE风格叙事合成结果收录于补充附件F，附各领域理由说明。

数据合成方法：本评价为定性系统评价，未进行合并定量Meta分析。纳入研究涵盖异质性制备方案（5 g/L与9 g/L浸剂；煎煮时间5~30分钟）、栽培品种依赖的青蒿素得率差异及结局指标实质性差异（第7天与第28天寄生虫学清除率、复发率、IC₅₀、联合指数、Pfkelch13标志物流行率、药代动力学暴露量），无法进行有意义的定量合并。因此合成采用主题叙事分析，按预设三个领域组织：寄生虫学疗效；植物化学协同作用与基质效应；耐药性调控。基质效应参照Suberu等及Rasoanaivo等的定义，操作化为全草水浸剂与等浓度纯化青蒿素的体外IC₅₀差值，在药物敏感3D7株及多药耐药株中呈现3~5倍的效价比，且在青蒿素与黄酮类摩尔比接近1:3时联合指数低于1。耐药性调控亚分析明确区分临床前证据（全草制剂延缓小鼠模型青蒿素耐药性进化，支持基质效应）与临床证据（基质效应尚未在针对Pfkelch13突变的充分效力随机人体试验中得到验证）。这种临床前与临床证据的不对称性是本评价解决的核心证据缺口，也是采用叙事合成设计的主要理由之一。12项预设结局的完整GRADE风格叙事合成矩阵收录于补充附件F，附每项结局的引文映射。除预设的质量评价分层（RoB 2.0总体风险分层与结局IC₅₀方向交叉）外，未进行额外敏感性分析，因未进行正式Meta分析。

结果

文献筛选：通过系统检索策略共识别100篇文献，分布于两个互补检索流：4个书目数据库检索获得70篇，Cairn.info引文检索及现有相关综述参考文献手动检索获得30篇，本检索范围内未从试验注册库识别到相关记录。符合PRISMA 2020框架（27项清单条目，包括子条目10a/10b、13a-f、15a-d、16a-17、18-20、23a-d及24-27，收录于补充附件A）要求，筛选前剔除14篇重复文献，无文献因自动化工具或其他原因在筛选前被排除。86篇唯一文献进入标题摘要筛选阶段，46篇因不符合PICOS标准被排除，剩余40篇摘要提示潜在相关性，剔除理由及去重台账收录于补充附件E。40篇文献均成功获取全文进行评估。

全文 eligibility 阶段，10篇报告被排除，30篇符合PICOS纳入标准进入最终合成。排除原因包括：4篇仅聚焦纯青蒿素衍生物而无全草青蒿对照；2篇草药浸剂制备方案标准化不足；3篇临床随访数据不足（无第28天寄生虫学数据）；1篇为非实证研究（评论、叙事综述或会议摘要）。10篇排除报告的具体理由按方法学部分定义的5项PICOS域逐行收录于补充附件E。各阶段排除文献数量（筛选阶段46篇，eligibility阶段10篇）明确报告，符合PRISMA 2020定量合成要求（条目16a-c）。最终纳入的30项研究完整书目元数据、研究设计分类、国家与研究现场、报告的青蒿栽培品种、干预组、对照组、主要结局、样本量、随访时长及偏倚风险域判断收录于补充附件C；对应各领域偏倚风险评价单独收录于补充附件D；12项预设结局的结构化叙事GRADE合成结果收录于补充附件F；前瞻性注册元数据收录于补充附件G。后续讨论部分的叙事分析实证基础覆盖Pfkelch13耐药时代全草青蒿抗恶性疟原虫的机制、植物化学、临床及公共卫生维度。

超越青蒿素的潜在机制：尽管青蒿素是青蒿中研究最深入的生物活性成分，但累积证据表明其他植物化学物质——尤其是黄酮类（槲皮素、木犀草素、紫花牡荆素）、非过氧倍半萜类（青蒿乙素、青蒿烯）及香豆素类——对全草基质的抗疟活性具有显著贡献，相关目录收录于补充附件C，对应偏倚风险评价在补充附件D中按RITAM体外评价框架呈现。这些次生代谢产物通过多药理机制与青蒿素协同作用，同时靶向寄生虫多个通路，提升耐药遗传屏障，该机制前提在补充附件F中因机制一致性但栽培品种间药理异质性被评为中等GRADE确定性。

多项实验研究证实，全草青蒿制剂在等剂量下比纯化青蒿素提供更持久的抗疟效应，次生代谢产物可稳定并增强母核倍半萜内酯的活性。Suberu等报道，体外青蒿素与非过氧黄酮类联用可稳定降低恶性疟原虫IC₅₀值：青蒿素与黄酮类摩尔比为1:3时，联合指数均低于1（木犀草素CI=0.36，槲皮素CI=0.42，紫花牡荆素CI=0.58），最优组合的IC₅₀常低于1 μmol/L——各摩尔比的完整数值提取收录于补充附件C，领域评价收录于补充附件D（RITAM体外扩展的信号问题D1-D5）。Rasoanaivo等记录到，青蒿素与共提取多酚类联用的提取物在多个耐药恶性疟原虫株中表现优于纯化青蒿素，该效应归因于植物基质靶向的冗余生物学通路，相关结果收录于补充附件C及补充附件D的评价部分。

需关注重要限制因素。首先，次生代谢产物谱的栽培品种间变异显著：HPLC-MS分析显示，青蒿素、双氢青蒿酸及青蒿乙素得率在不同栽培品种、收获时间及土壤条件下可相差一个数量级（11个贝宁-地中海产地调查的青蒿素浓度范围为~0.3 mg/L至15.7 mg/L，储存1年采后损失率24%~48%），相关数据收录于补充附件C，关键评价收录于补充附件D。其次，体外观察到的增效作用尚未在充分效力的临床试验中得到定量复现，因此基质效应应被视为生物学 plausible 但尚未临床验证——GRADE间接性与不精确性领域的该不确定性收录于补充附件F， operational 结论为“缺乏充分效力的2/3期随机对照试验证实体内基质效应大小”，总体确定性为中等。协同数据的 promising 但初步性质，加上提取物组成的已证实变异，提示若无上游农艺与植物化学过程控制，青蒿浸剂尚无法标准化为可重复的植物药。体外协同结局、栽培品种依赖性数据及4项成人随机对照试验与乌干达预防试验的总体安全性一致性交叉列表呈现于补充附件F；支撑GRADE评价的单项研究偏倚风险评分收录于补充附件D；单项研究提取表格（栽培品种、收获时间、提取方法、IC₅₀、联合指数、JP/NMR验证数据）收录于补充附件C。

作用机制：青蒿素药效团的核心为内部过氧桥（二氧基 motif 写作–O–O–），该结构在临床使用的所有半合成衍生物（青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素）及青蒿浸剂回收的倍半萜类中结构保守，各化合物保守记录（包括分子式、过氧桥保留情况及青蒿茶水溶性范围）收录于补充附件C，并在补充附件D中按叙事评价方法学框架进行关键评价。该药效团的 therapeutic 激活需要寄生虫内亚铁离子：宿主血红蛋白在寄生虫酸性消化泡内降解，释放游离血红素（亚铁原卟啉IX，Fe²⁺），正是Fe²⁺氧化态（而非Fe³⁺）催化过氧桥的还原裂解。消化泡的酸性pH（约5.2~5.5）与局部高浓度游离血红素共同将该反应聚焦于作用位点，部分解释了青蒿素对恶性疟原虫感染红细胞相对于未感染宿主细胞的选择性。

分子烷基化与寄生虫杀灭：该级联反应生成的碳中心自由基及次级活性氧物种与关键寄生虫蛋白及血红素本身形成共价键，导致广泛氧化应激、寄生虫膜脂质过氧化、血红蛋白衍生解毒通路破坏，最终致寄生虫死亡。现代药理文献中区分三类活性中间体——碳中心自由基、活性氧物种及烷基化中间体——其综合损伤共同靶向PfATP6 SERCA型Ca²⁺-ATP酶、寄生虫膜及解毒血红蛋白的血红素聚合机制。青蒿全草中的共提取植物化学物质通过抑制寄生虫CYP3A4介导的解毒作用及延长青蒿素自由基驻留时间，贡献“基质效应”，从而延缓Pfkelch13介导耐药性的进化。