《Acta Diabetologica》：Effects of bedtime melatonin treatment on blood pressure and arterial stiffness: a three-month, randomized, placebo-controlled crossover study in individuals with type 2 diabetes mellitus
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目的：血压部分受昼夜节律调控，且有报道称褪黑素（melatonin）具有降压效应，但其潜在机制尚不清楚。研究人员假设，褪黑素可降低伴或不伴高血压的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）个体的血压，且该效应由动脉僵硬度降低所介导。方法：研
目的：血压部分受昼夜节律调控，且有报道称褪黑素（melatonin）具有降压效应，但其潜在机制尚不清楚。研究人员假设，褪黑素可降低伴或不伴高血压的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）个体的血压，且该效应由动脉僵硬度降低所介导。方法：研究人员开展了一项双盲、随机、安慰剂对照交叉试验，纳入17例2型糖尿病患者。参与者完成两个阶段治疗：睡前1小时服用10 mg褪黑素3个月，以及同期服用安慰剂3个月，两阶段间设4周洗脱期。各阶段最后一日行24小时动态血压监测，采用Arteriograph 24测定动脉僵硬度。15例参与者完成了24小时动态血压监测（其中高血压n=6）。结果：褪黑素治疗与夜间平均收缩压数值性降低相关（-6 [-13:1] mmHg，p=0.08，约降5%）及舒张压数值性降低（-5 [-11:1] %，p=0.11），但未达显著水平。作为动脉僵硬度指标的脉冲波速度（pulse wave velocity）未受褪黑素影响（p=0.83）。结论：在这项针对2型糖尿病患者的随机安慰剂对照试验中，睡前1小时给予10 mg褪黑素治疗3个月未显著改变血压或脉冲波速度。尽管观察到夜间血压数值性下降，但这些生成假设的发现无统计学意义，需在以血压为结局、效能充足的大规模研究中证实。
研究背景与立项依据
血压受昼夜节律部分调控，健康人群呈现晨峰夜谷的杓型节律，由视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）经自主神经与激素通路调节，并通过颈上神经节去甲肾上腺素能纤维刺激松果体在夜间分泌褪黑素。外源性褪黑素因内源性释放与夜间血压低谷同步，被视作潜在降压剂；既往Meta分析显示夜间血压较日间血压更能预测心血管事件与全因死亡，而约三分之一2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者存在夜间非杓型（non-dipping）血压。T2DM人群心血管风险显著升高，三分之二合并高血压，但尚无试验专门评估褪黑素对T2DM患者血压与动脉僵硬度的联合作用。动脉僵硬度是心血管事件的独立预测因子，研究者因此假设褪黑素至少部分通过降低动脉僵硬度实现降压。该文发表于《Acta Diabetologica》。
主要关键技术方法
研究为双盲随机安慰剂对照交叉设计，样本队列来源于丹麦某临床研究中心招募的17例男性高加索人T2DM患者（年龄40–70岁，BMI 25–35 kg/m2，病程<20年，含7例合并高血压），排除严重慢性病、失眠、倒班、使用褪黑素或精神类药物者。干预为睡前1小时口服10 mg褪黑素或安慰剂各12周，间隔4周洗脱。疗效终点在每阶段末行24小时动态血压与动脉僵硬度监测：采用Arteriograph 24设备每20分钟记录肱动脉压，并基于反射波返回时间计算脉冲波速度（pulse wave velocity, PWV）与主动脉增强指数（aortic augmentation index, AAI）；夜间/日间时段按睡眠日记划分（缺日记者固定22:00–06:00）。统计采用STATA 16线性混合模型（限制性最大似然、Kenward-Roger自由度），固定效应含治疗、时段、顺序、访视及交互项，随机效应含个体与个体×访视。
研究结果
参与者：拟纳入18例（按胰岛素敏感性效能计算），实际入组23例，17例完成两阶段，15例完成动态监测（高血压6例），其余因退组或疾病剔除；期间降糖/降压/调脂药未变。
动态血压（Ambulatory blood pressure）：总体收缩压未显著降低（-4 [-10:2] mmHg, p=0.18）；分层显示生理夜间杓型下降显著（-18 mmHg, p<0.01），褪黑素仅令夜间收缩压数值降6 mmHg（p=0.08）、夜间舒张压数值降5%（p=0.11），日间无变化。敏感性分析按睡眠日记有无分组，趋势一致但均不显著。
动脉僵硬度（Arterial stiffness）：PWV存在生理夜间下降（-0.4 m/ms, p=0.02），但褪黑素无效应（p=0.83）；AAI同样无变化。
讨论部分总结
研究人员指出，虽未达统计显著，但夜间收缩压/舒张压数值性降低幅度（6 mmHg/5%）具潜在临床意义，且限于夜间与褪黑素约1小时半衰期及给药时机吻合，提示可能为急性药效而非动脉僵硬度改善介导——PWV阴性结果与此一致，且与既往在失眠女性、绝经后女性中阴性结论互通。机制上不能排除褪黑素作为时间生物学因子（chronobiotic）重置SCN外周时钟、或经迷走张力增高/交感抑制降压；本研究未测昼夜基因或儿茶酚胺。需注意Lusardi等报道褪黑素与硝苯地平合用时升压，而β阻滞剂抑褪黑素分泌、合用褪黑素可改善睡眠，提示药物相互作用复杂。10 mg为超生理剂量，低剂量未必同效。局限包括：样本小、PWV缺失率约55%、仅高加索男性、血压为次级终点（主要终点为胰岛素敏感性，见Lauritzen等2022）、合并/非合并高血压混合可能稀释效应、固定睡眠时段引入分类误差。结论指向未来需以血压为首要终点、纳入女性、聚焦非杓型高危人群的大样本试验。
结论翻译
在3个月期间，褪黑素治疗与2糖尿病患者夜间收缩压和舒张压的数值性降低相关，而动脉僵硬度未变。因参与者少且效能不足，本研究为探索性、仅生成假设，结果应谨慎解读。需更大且效能充足的研究确认褪黑素是否带来真实临床获益，尤其针对非杓型高血压个体。
