多尺度熵揭示慢性阻塞性肺疾病中气流复杂性的降低：与肺功能检查和诊断效用的关联

《Annals of Biomedical Engineering》：Multiscale Entropy Reveals Reduced Airflow Complexity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Associations with Spirometry and Diagnostic Utility

　　

目的 研究多尺度熵（MSE）方法表征慢性阻塞性肺疾病（COPD）中气流动力学改变的能力，并评估其与肺功能和诊断性能的关联。方法 记录29名对照者和25名COPD患者在150秒内的自发气流信号。使用MSE、细化复合MSE（RCMSE）、细化复合多尺度模糊熵（RCMFE）和多尺度置换熵（MPE）量化信号复杂性。计算预定义尺度范围（S0-50、S50-100和S0-100）下的熵曲线下面积，并分析τ=1时的熵。评估与肺功能检查和呼吸阻力（R₆）的关联，并使用ROC分析评估诊断性能。结果 COPD患者在所有熵测量中均表现出气流复杂性一致降低。熵指数与肺功能参数呈正相关，与R₆呈负相关，表明随着气道阻塞加重，复杂性逐渐丧失。在τ=1时观察到最强相关性，特别是与R₆。在多尺度指数中，S0-50与肺功能的关联最强，表明短期气流动力学的主要参与，与COPD中小气道异常一致。ROC分析显示MSE和RCMSE具有高诊断准确性（S0-50和SampEn1的AUC>0.90），MPE性能相当，RCMFE准确性较低。结论 自发气流的多尺度熵分析为检测和表征COPD呼吸功能障碍提供了一种敏感、无创的方法。这些方法捕捉了气流动力学中临床相关的改变，并为传统肺功能检查提供了补充信息。需要进一步研究来验证这些发现并增强其临床适用性。

**论文解读：多尺度熵在慢性阻塞性肺疾病中评估气流复杂性的应用**

**研究背景**
在健康状态下，生理系统通过非线性相互作用和多级反馈展现出复杂、可变的动态特征，这种内在复杂性支撑着系统对内外扰动的适应性和鲁棒性。疾病过程会破坏这些相互作用，导致动态复杂性退化，使系统行为趋于约束化、低变异性。慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以持续性气流受限为特征的肺部疾病，其病理机制涉及气道和/或肺泡异常，且发病率预计因空气污染、气候变化和人口老龄化而上升。传统肺功能检查（如肺功能检查）虽能量化力学异常，但无法揭示呼吸动力学的时间组织结构。既往研究已发现COPD患者气流模式样本熵（SampEn_V′）降低，但样本熵局限于单尺度分析，且易受噪声干扰，无法区分随机波动与结构化的尺度依赖动态。多尺度熵（MSE）通过在多时间尺度上评估动态特征，可弥补这一缺陷。然而，MSE尚未应用于COPD气流模式。本研究旨在系统评估MSE及其衍生算法在COPD中表征气流复杂性改变、与肺功能关联、诊断准确性及算法比较方面的性能。

**研究内容与结论**
研究人员（来自Pedro Ernesto University Hospital等机构）招募了29名健康对照者和25名COPD患者（按GOLD标准诊断，包括轻度至极重度），记录其在150秒潮气呼吸过程中的自发气流信号。通过四种多尺度熵算法（MSE、RCMSE、RCMFE、MPE）量化信号复杂性，计算预定尺度范围（S0-50、S50-100、S0-100）下的熵曲线下面积及τ=1时的熵，并与肺功能检查参数（FEV₁、FVC、FEV₁/FVC、FEF_25-75等）及呼吸阻力（R₆）进行相关性分析，同时采用ROC曲线评估诊断效能。研究得出以下结论：COPD患者气流复杂性在所有熵测量中均一致降低，熵指数与肺功能参数呈正相关，与R₆呈负相关，表明复杂性随气道阻塞加重而进行性丧失。低尺度（S0-50）及τ=1的熵与疾病严重程度关联最强，诊断准确性最高（MSE和RCMSE的AUC>0.90）。该研究发表于《Annals of Biomedical Engineering》，重要意义在于提供了一种无创、无需强制呼吸操作的呼吸动力学评估工具，补充了传统肺功能检查的不足。

**关键技术方法**
- 自主研制的测量系统同时记录气流（V′）和呼吸阻力（R₆），采用6 Hz振荡法（单频振荡，峰-峰振幅2 cmH₂O）获取呼吸阻抗（Zrs），信号以1024 Hz采样，后处理降至20 Hz用于熵分析。
- 四种多尺度熵算法：MSE（多尺度样本熵）、RCMSE（细化复合多尺度样本熵）、RCMFE（细化复合多尺度模糊熵）、MPE（多尺度置换熵）。
- 熵曲线下面积计算：S0-50（τ=1至τ_max/2）、S50-100（τ_max/2至τ_max）、S0-100（全范围），以及τ=1时的熵。
- 样本队列来源：29名对照者（非吸烟、肺功能正常、无肺部疾病史）和25名COPD患者（按GOLD标准诊断）均来自巴西Pedro Ernesto University Hospital，年龄≥40岁，无近期呼吸道感染或其他重大疾病史。

**研究结果**
**COPD对多尺度样本熵（MSE）的影响**
COPD患者MSE曲线均值显著低于对照组（p<0.02），S0-50、S50-100、S0-100及SampEn1（τ=1时的样本熵）均显著降低（p<0.0001），表明气流复杂性全面下降。

**COPD对细化复合多尺度样本熵（RCMSE）的影响**
类似地，COPD组RCMSE均值显著降低（p<0.0002），所有面积指数及SampEn1均显著降低（p<0.0001），证实了复杂性丧失的稳健性。

**COPD对细化复合多尺度模糊熵（RCMFE）的影响**
COPD患者RCMFE曲线均值无显著差异（p=ns），但S0-50和FuzzyEn1（τ=1时的模糊熵）显著降低（p<0.035和p<0.0001），而S50-100和S0-100无显著变化，提示低尺度动态受损更为突出。

**COPD对多尺度置换熵（MPE）的影响**
COPD组MPE均值显著低于对照组（p<0.005），S0-50、S50-100、S0-100及PermEn1（τ=1时的置换熵）均显著降低（p<0.05），进一步支持复杂性降低的普遍性。

**相关性分析**
MSE和RCMSE的S0-50及SampEn1与肺功能参数（FEV₁%、FEV₁、FVC等）呈显著正相关（r>0.5），与R₆呈显著负相关（r<-0.6），其中S0-50与FEV₁%的关联最强（r=0.72）。RCMFE仅S0-50与FEF_25-75/FVC呈合理相关（r=0.42），而FuzzyEn1与所有指标显著相关。MPE的S0-50和PermEn1与肺功能指标呈中至强相关，PermEn1与R₆的关联最强（r=-0.73）。

**诊断性能**
ROC分析显示，MSE和RCMSE的S0-50和SampEn1的AUC>0.90（分别为0.920和0.923），达到高诊断准确性；MPE的S0-50和SampEn1的AUC分别为0.810和0.859，为可接受至高水平；RCMFE的SampEn1的AUC为0.875，但其他指标未达可接受水平。MSE和RCMSE的AUC显著高于RCMFE（p<0.0004），但与MPE无显著差异。

**讨论与结论**
讨论部分指出，健康呼吸功能源于多尺度控制机制的相互作用，而COPD通过气道阻塞、通气异质性、肺力学改变和神经控制受损破坏了这种复杂性，导致气流模式更规则、可预测。本研究中，COPD患者气流复杂性降低在低尺度（S0-50）尤为突出，这与小气道（时间常数较短）的病理改变一致。年龄校正分析（ANCOVA）表明，熵降低主要归因于COPD本身而非年龄差异。机制可能涉及肺过度充气限制潮气量变异、气道阻力增加及呼吸肌负荷加重、气道平滑肌张力增高、黏液堵塞等。熵分析可作为无创工具补充传统肺功能检查，因为其无需强制呼吸操作。MSE和RCMSE因统计稳定性和对尺度依赖动态的敏感性，在诊断性能上优于RCMFE和MPE。研究局限包括单中心、样本量较小、未评估重复性等。
**结论部分翻译**：总之，本研究证明自发气流信号的多尺度熵分析为表征COPD呼吸系统动力学提供了一种敏感且无创的方法。在COPD患者中观察到气流复杂性一致降低，支持了与疾病进展相关的生理复杂性丧失的概念。这些改变与传统的肺功能指标（包括肺功能检查指数和呼吸阻力）显著相关，表明熵衍生指标捕捉了气道阻塞的临床相关方面。在评估的参数中，较低时间尺度的熵指标，特别是S0-50和τ=1的熵，与疾病严重程度的关联最强且诊断准确性最高。这些发现表明短期气流动力学对于检测COPD的功能损害尤其具有信息量。此外，MSE和RCMSE表现出最佳性能，优于所研究的替代方法。总体而言，基于熵的分析通过提供对呼吸动力学复杂性和适应性的额外见解，补充了传统肺功能检查。这些结果支持多尺度熵作为改进COPD评估和监测的实用工具的潜力。重要的是，基于熵的自发气流动力学分析无需强制呼吸操作即可提供临床相关信息，代表了相对于传统技术的实际优势。需要进一步研究更大和更多样化的人群，以及纳入先进熵算法，以增强其临床适用性。