美国早期三阴性乳腺癌伴BRCA突变患者接受辅助卡培他滨治疗的真实世界临床结局

《Breast Cancer Research and Treatment》：Real-world clinical outcomes of patients with early-stage TNBC and BRCAm who were treated with adjuvant capecitabine in the United States

　　

目的：辅助卡培他滨在早期三阴性乳腺癌（early-stage triple-negative breast cancer, eTNBC）伴有害BRCA1/BRCA2突变（BRCA mutation, BRCAm）患者中的临床获益尚未明确。这项回顾性、观察性研究按BRCA突变状态探索了辅助卡培他滨在eTNBC患者中的真实世界有效性。方法：从美国Flatiron Health数据库的电子健康记录中获取2016年至2024年诊断为eTNBC的成人患者数据。纳入在初次手术后6个月内开始辅助卡培他滨治疗，并有记录BRCA状态（通过胚系或肿瘤检测）的患者。结果：在882例接受辅助卡培他滨的患者中，53例（6%）携带BRCAm，829例（94%）为非BRCAm肿瘤。eTNBC诊断时中位年龄在BRCAm患者中较低（47岁 vs. 55岁）。大多数患者在新辅助治疗后接受卡培他滨（BRCAm: n=49/53, 92%；非BRCAm: n=755/829, 91%），且大多数接受辅助卡培他滨单药治疗（BRCAm: n=52/53, 98%；非BRCAm: n=790/829, 95%）。从手术至36个月的生存率在BRCAm患者中数值上低于非BRCAm患者（无侵袭性疾病生存期: 59% vs. 72%；远处无病生存期: 59% vs. 73%；总生存期: 67% vs. 80%）；这些差异在符合CREATE-X临床试验标准患者的敏感性分析中得以维持。结论：本分析显示，在接受辅助卡培他滨的eTNBC患者中，BRCAm患者相对于非BRCAm患者存在真实世界生存更差的趋势。尽管为描述性结果，但这些发现提示BRCAm eTNBC患者即使接受辅助卡培他滨治疗仍存在未满足的需求；这可能通过更广泛的BRCA检测及后续针对BRCAm患者的靶向治疗来解决。

**论文解读：早期三阴性乳腺癌伴BRCA突变患者接受辅助卡培他滨的真实世界临床结局**

**研究背景与问题**
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）扩增的乳腺癌亚型，相较于其他亚型发病更早、临床病程更具侵袭性。约9%–15%的TNBC患者携带BRCA1或BRCA2基因的致病性或可能致病性胚系突变（germline BRCA mutation, gBRCAm）。在标准新辅助治疗后未达到病理学完全缓解（pathological complete response, pCR）的TNBC患者中，推荐的辅助治疗选择包括帕博利珠单抗（针对接受新辅助帕博利珠单抗方案者）、卡培他滨以及奥拉帕利（针对gBRCAm患者）。CREATE-X III期临床试验显示，在标准新辅助化疗后加用辅助卡培他滨可改善早期TNBC（early-stage TNBC, eTNBC）患者的无病生存期（disease-free survival, DFS）和总生存期（overall survival, OS），但该试验未按BRCA突变（BRCA mutation, BRCAm）状态分析结果。此外，FinXX试验提示卡培他滨对非BRCA1突变样肿瘤的复发风险降低作用更显著，而BRCA1突变样肿瘤与基底样特征相关，后者常与卡培他滨耐药有关。与此同时，OlympiA III期试验证实了PARP抑制剂奥拉帕利在gBRCAm高危早期乳腺癌患者中的辅助治疗获益，并已获得国际批准。因此，了解辅助卡培他滨在BRCAm eTNBC患者中的疗效对于指导临床决策至关重要，但目前相关真实世界数据十分有限。

**研究内容与意义**
研究人员开展了一项回顾性、观察性研究，利用美国Flatiron Health数据库的真实世界数据，首次按BRCA状态分析了辅助卡培他滨在eTNBC患者中的生存结局。研究纳入882例患者，其中53例（6%）携带BRCAm，829例（94%）为非BRCAm肿瘤。结果显示，BRCAm患者在36个月的无侵袭性疾病生存期（invasive disease-free survival, IDFS）、远处无病生存期（distant disease-free survival, DDFS）和OS均低于非BRCAm患者，且该趋势在符合CREATE-X试验标准的敏感性分析中保持一致。结论表明，BRCAm eTNBC患者从辅助卡培他滨中获益较少，存在未满足的治疗需求，支持更广泛的BRCA检测以及后续使用靶向治疗（如奥拉帕利）。该研究发表在《Breast Cancer Research and Treatment》。

**关键技术方法**
研究数据来源于美国Flatiron Health研究数据库，该数据库包含经技术辅助抽象法整理的、去标识化的纵向真实世界患者临床数据，覆盖超过280家肿瘤诊所的500万患者记录。纳入标准为：年龄≥18岁，2016年1月1日至2024年5月1日期间诊断为eTNBC，且首次治愈性手术后6个月内开始辅助卡培他滨治疗，并有BRCA状态记录（通过胚系或肿瘤组织检测）。排除标准包括：接受过新辅助卡培他滨、辅助PARP抑制剂、免疫治疗或激素治疗的患者。主要终点为IDFS、DDFS和OS，采用Kaplan–Meier方法估计生存率，并用Greenwood公式计算95%置信区间（CI）。敏感性分析针对符合CREATE-X试验标准（即接受新辅助化疗后仅接受辅助卡培他滨单药治疗）的患者亚组，以及基于gBRCAm状态、pCR状态和卡培他滨起始年份的额外分析。

**研究结果**

- **人口统计学和临床特征**：通过描述性统计分析，BRCAm患者的eTNBC诊断中位年龄低于非BRCAm患者（47岁 vs. 55岁），且更常处于绝经前状态（59.6% vs. 32.0%）。在已知肿瘤分期的患者中，BRCAm患者中原发性II/III期肿瘤比例更高（83.7% vs. 76.9%）。大多数患者（79.6%）为3级肿瘤，Ki67评分≥20%的比例为94.5%，这些特征在两组间相似。

- **治疗模式**：通过描述性统计，882例患者中804例（91%）接受过新辅助治疗，其中92.2%为化疗（主要为紫杉烷类或蒽环类方案）。BRCAm患者接受新辅助化疗联合免疫治疗的比例低于非BRCAm患者（2.0% vs. 7.8%）。所有患者均接受了至少一周期辅助卡培他滨，其中95.5%为单药治疗，中位治疗持续时间在两组间相似（BRCAm：5.5个月，非BRCAm：5.4个月）。卡培他滨起始年份分布显示，2021年达峰值后下降，可能与帕博利珠单抗和奥拉帕利的获批相关。

- **按BRCA状态的生存结局**：通过Kaplan–Meier生存分析，中位随访31.1个月，BRCAm患者在各时间点的IDFS、DDFS和OS均低于非BRCAm患者。36个月时，BRCAm组IDFS率为59%（95% CI: 43–72%），非BRCAm组为72%（95% CI: 68–75%）；DDFS率分别为59% vs. 73%；OS率分别为67% vs. 80%。在符合CREATE-X标准的亚组中（BRCAm 47例，非BRCAm 667例），生存差异同样存在，36个月IDFS、DDFS和OS率分别为73%、74%和81%。敏感性分析中，仅纳入gBRCAm患者（n=37）或未达到pCR的患者（n=798），均显示BRCAm组IDFS率较低。起始卡培他滨在2021年之前的患者亚组中，上述差异也保持一致。

**讨论与结论**
讨论部分指出，这是首个按BRCA状态报告辅助卡培他滨真实世界生存结局的研究。BRCAm eTNBC患者生存较差的趋势可能与BRCA1突变相关基底样表型导致的卡培他滨耐药有关，但具体生物学机制尚不明确。研究局限性包括样本量小（尤其BRCAm组）、未进行多因素调整、数据来源为真实世界可能存在记录不完整等。然而，该发现强调了BRCAm eTNBC患者存在未满足需求，支持更广泛地实施BRCA检测以指导个体化治疗。结论翻译如下：总之，在接受新辅助治疗后未达到pCR并随后接受辅助卡培他滨的eTNBC患者中，BRCAm患者较非BRCAm患者呈现更差的生存结局趋势。这表明eTNBC患者治疗中存在未满足的需求，支持在该人群中更广泛地实施BRCA检测，并对确诊BRCAm的患者使用辅助奥拉帕利。本研究及未来研究将有助于指导eTNBC患者的个体化治疗，包括新型靶向疗法。