在鼠膀胱癌细胞中，靶向中性鞘磷脂酶可通过CXCL10–CXCR3轴增强NK细胞介导的免疫反应

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Targeting neutral sphingomyelinase enhances NK cell-mediated immunity via the CXCL10–CXCR3 axis in murine bladder cancer cells

　　

摘要

尿路上皮癌通常具有“冷”肿瘤微环境，免疫细胞浸润较少，从而导致对免疫检查点抑制剂的耐药性。中性鞘磷脂酶是调控细胞外囊泡生成的关键因子，而使用GW4869对中性鞘磷脂酶进行药物抑制已被广泛用于调节细胞外囊泡的生成。然而，它对细胞外囊泡动态及抗肿瘤免疫的影响尚不明确。我们利用同源小鼠尿路上皮癌细胞系MBT-2，通过RNA测序和酶联免疫吸附试验，研究了GW4869对基因表达和蛋白质分泌的影响。同时通过乳酸脱氢酶细胞毒性试验和CD107a脱颗粒分析来评估自然杀伤细胞的功能，并分析公共数据集以探讨C-X-C基序趋化因子配体10在人类尿路上皮癌中的临床意义。GW4869处理会改变细胞外囊泡的动态，表现为囊泡产量增加以及大小分布的变化。功能实验表明，经GW4869处理的肿瘤细胞能增强自然杀伤细胞介导的细胞毒性和脱颗粒作用，而阻断程序性细胞死亡配体1则能进一步强化这种抗肿瘤效应。这些效应会在C-X-C基序趋化因子受体3被中和后减弱，这说明CXCL10–CXCR3轴在此过程中起重要作用。在临床方面，高水平的CXCL10表达与较好的生存预后相关，且与尿路上皮癌患者中与自然杀伤细胞相关的标志物呈正相关。总之，药物抑制中性鞘磷脂酶可调节细胞外囊泡和分泌组分的动态，并通过CXCL10–CXCR3轴促进自然杀伤细胞的活化。这些发现为探索以中性鞘磷脂酶为靶点的策略以增强尿路上皮癌患者的抗肿瘤免疫提供了依据。