《Cancer and Metastasis Reviews》：Recent advances in etiology and treatment of von Hippel-Lindau Disease (VHLD)
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von Hippel-Lindau病（VHLD）是一种罕见的常染色体显性遗传病，发病率约为1/35,000。总体而言，携带VHL肿瘤抑制基因遗传性突变的个体易患多种癌症，包括高频率的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）、胰腺神经内分泌肿瘤和血管母细胞瘤，以及良性囊性
von Hippel-Lindau病（VHLD）是一种罕见的常染色体显性遗传病，发病率约为1/35,000。总体而言，携带VHL肿瘤抑制基因遗传性突变的个体易患多种癌症，包括高频率的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）、胰腺神经内分泌肿瘤和血管母细胞瘤，以及良性囊性病变和其他癌症。每种病理状况的风险程度取决于遗传性胚系突变的位置和严重程度，以及被破坏的特定VHL蛋白相互作用和功能。VHL蛋白的核心功能是作为E3连接酶复合物的靶向亚基，其蛋白质降解活性基于与延伸蛋白（ELOB、ELOC）、Cullin 2（CUL2）和RBX1的相互作用。对于ccRCC和一些其他癌症，VHL依赖性的关键底物——转录因子缺氧诱导因子α（HIF-1α和HIF-2α）降解的缺失，以及HIF依赖性转录本的上调，对于促进肿瘤形成至关重要。因此，诸如HIF信号抑制剂贝组替凡（belzutifan）等药物已成为治疗易患ccRCC的VHLD患者的有前景的临床药物。然而，VHL缺失的其他生物学后果独立于HIFα降解，在某些情况下独立于VHL泛素连接酶活性。VHL的非经典活性包括调节微管稳定性、有丝分裂进程和纤毛形成，以及细胞外基质（ECM）的形成；目前尚不清楚这些活性的破坏在多大程度上导致VHLD。本综述简要更新了关于VHLD发病机制、VHL结构和蛋白质相互作用与VHLD相关表型谱的关系，以及VHLD患者当前和拟议的癌症形成治疗、预防和拦截的文献。
1 引言：von Hippel-Lindau病（VHLD）的发病机制
VHLD是一种罕见的常染色体显性遗传病，发病率约为1/35,000，由VHL肿瘤抑制基因的胚系突变引起。当第二个拷贝体细胞失活时，个体易患多种肿瘤，以透明细胞肾细胞癌（ccRCC）最常见，其次为胰腺神经内分泌肿瘤、血管母细胞瘤等。突变类型决定表型：1型VHLD以ccRCC和血管母细胞瘤高风险为特征，而2型VHLD则与嗜铬细胞瘤等相关。错义突变的位置影响VHL蛋白（pVHL）相互作用和疾病谱。VHL体细胞突变也见于大多数散发性ccRCC。
1.1 VHL的经典功能：通过缺氧诱导因子（HIF）调控增殖、代谢和血管生成
VHL作为Skp1-cullin-F-box（SCF-2）E3泛素连接酶复合物的靶向亚基，介导缺氧诱导因子（HIF-1α和HIF-2α）的泛素化降解。在常氧条件下，HIFα被脯氨酰羟化后与pVHL结合，进而被降解；缺氧时HIFα积累，激活下游基因如VEGFA、GLUT-1、uPAR、PAI1、CCND1和TGFα，促进血管生成、代谢重编程和肿瘤侵袭。HIF-2α在VHL缺失时尤其重要，驱动脂质代谢重编程。饱和诱变研究显示VHL突变与HIF调控能力丧失密切相关，强调了HIF降解在侵袭性癌症形成中的关键作用。
1.2 VHL、HIF与延伸蛋白的结构-功能关系
VHL基因编码pVHL30和pVHL19两种亚型，后者缺失N端1-53残基。结构分析显示pVHL包含β-结构域（残基63-154）和α-结构域（残基155-192），与延伸蛋白B/C（ELOB/ELOC）形成复合物，并招募Cullin 2（CUL2）和RBX1。HIFα的羟化脯氨酸肽段（如HIF-1α的Pro564）结合于β-结构域的凹槽，关键残基包括W88、Y98、S111、H115和W117。突变破坏此结合导致HIFα积累。
1.3 靶向HIF信号治疗VHL相关病理
早期抗VEGF/VEGFR药物（如抗体和小分子抑制剂）虽有效，但副作用（如伤口愈合缺陷、高血压）限制其长期用于VHLD预防。HIF-2α抑制剂贝组替凡（belzutifan）已获批用于VHLD相关ccRCC，临床试验显示客观缓解率达49%-67%，且对其他VHLD相关病变（如血管母细胞瘤、胰腺病变）有效。第二代抑制剂卡达替凡（casdatifan）在临床前和早期临床中显示潜力，35%的难治性转移性ccRCC患者获得客观缓解，但副作用包括贫血和缺氧。生物标志物（如血清促红细胞生成素水平、HIF-2α依赖转录特征）研究正在进行。
1.4 VHL的其他生物学活动和HIF非依赖功能
1.4.1 VHL对细胞周期中微管的调控
VHL结合微管并稳定其网络，依赖GSK3β磷酸化。VHL定位于有丝分裂纺锤体，防止微管解聚。2A型VHLD相关突变丧失此功能，导致纺锤体定向异常、染色体不稳定和纤毛丢失。VHL缺失还引起胞质分裂失败和初级纤毛丢失，影响细胞极性和囊泡形成。
1.4.2 VHL信号与细胞周期调控
VHL缺失降低有丝分裂检查点抑制剂MAD2的表达，升高MPS1表达，并转录上调AURKA及其伴侣HEF1/NEDD9。AURKA是VHL直接底物，其升高促进纤毛丢失和囊泡形成。
1.4.3 VHL信号与抗细胞死亡
VHL通过非HIF依赖机制调控细胞存活：直接结合并抑制AKT（需脯氨酰羟化），抑制NF-κB活性（通过CARD9和ZHX2），并结合EGLN3羟化的BIM-EL促进其降解。2C型VHLD突变（如L188V）丧失与BIM-EL结合能力，导致神经细胞存活增加。此外，VHL还促进纤维连接蛋白基质（ECM）组装，影响细胞存活和迁移。
1.4.4 VHL与表观遗传调控
VHL结合H3K9甲基转移酶SETDB1并促进其降解，缺氧或VHL缺失导致SETDB1升高，抑制转座子表达。VHL还靶向METTL3/METTL14
