综述：神经退行性疾病中线粒体与RNA结合蛋白的相互作用：连接线粒体应激、RNA调控异常与神经元易损性的机制

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Mitochondria–RNA Binding Protein Crosstalk in Neurodegeneration: Mechanisms Linking Mitochondrial Stress, RNA Dysregulation and Neuronal Vulnerability

　　

摘要

线粒体长期以来被视为生物能量产生的细胞器。近期研究发现，线粒体还是RNA调控网络的核心节点。越来越多的证据表明，线粒体与RNA结合蛋白之间存在双向互动，从而整合应激反应、蛋白质稳态以及细胞的适应性程序。一些与神经退行性疾病相关的RNA结合蛋白，如TDP-43、FUS、TIA-1、TIAR以及Pumilio家族蛋白，会直接影响线粒体的生物发生、融合与分裂过程以及线粒体自噬作用。反过来，线粒体信号可以通过翻译后修饰、将RNA结合蛋白招募到线粒体膜上，以及在应激条件下使其转移到细胞质中的核糖核蛋白颗粒中，来改变这些蛋白的行为。干扰这一调控轴会显著影响神经元的稳态。RNA结合蛋白的定位异常常常与线粒体碎片化、氧化磷酸化功能受损、ATP生成减少以及活性氧生成增加有关。值得注意的是，在多种神经退行性疾病中，线粒体功能障碍往往是早期出现的现象，甚至在神经元明显死亡之前就会出现。最新研究还表明，线粒体与RNA结合蛋白之间的相互作用在神经元选择性易损性中起着重要作用，尤其是那些高度依赖线粒体生物能量产生和严格调控的RNA代谢的运动神经元。本文综述了近年来有助于阐明线粒体与RNA结合蛋白相互作用的分子机制的研究成果，介绍了推动这些研究进展的新技术（包括超分辨率显微镜、RNA互作组分析以及线粒体蛋白质组学），同时探讨了旨在恢复线粒体和RNA稳态的治疗策略。了解线粒体与RNA结合蛋白之间的相互作用为神经退行性疾病的防治提供了新的思路，也可能带来新的治疗机会。

图形摘要

线粒体与RNA结合蛋白之间存在着双向调控轴，将细胞代谢与应激响应相关的RNA处理及蛋白质稳态联系在一起。一旦这种相互作用被打破，就会引发一个自我延续的病理循环，表现为线粒体碎片化、氧化磷酸化功能受损以及活性氧增加，进而导致RNA结合蛋白的定位异常和聚集。这些缺陷会引发严重的RNA调控紊乱和蛋白质稳态失衡，最终破坏神经元的稳态，促进神经退行性病变的发展。