神经纤维瘤病1型患者龋病经历更高：一项匹配病例对照研究

《Clinical Oral Investigations》：Higher caries experience in individuals with neurofibromatosis 1: a matched case-control study

　　

本研究评估了神经纤维瘤病1型（NF1）患者与匹配对照组的龋病患病经历，并调查其与唾液参数、行为因素和社会经济特征的关联。在病例对照研究中，纳入了42名NF1患者和42名年龄与性别匹配的对照组。根据世界卫生组织（WHO）标准诊断龋病，并使用龋失补指数（DMFT）评估龋病经历。通过简化口腔卫生指数（OHI-S）评估口腔卫生，从标准化照片量化舌苔，并通过问卷调查评估致龋饮食频率和社会经济变量（教育水平、住房状况和家庭收入）。唾液评估包括非刺激性全唾液流率（UWSFR）、咀嚼刺激性全唾液流率（CSWSFR）、pH、缓冲能力、黏度以及钙、磷、钾、镁、淀粉酶和脂肪酶水平。NF1患者的龋病经历高于匹配对照组（DMFT指数：18.5±8.6 vs. 12.6±7.4；p=0.001）。唾液分泌减少（UWSFR：57.1% vs. 2.4%；CSWSFR：40.5% vs. 0%）和高唾液黏度（71.4% vs. 11.9%）在NF1组中显著更常见（所有p<0.001）。在NF1组内双变量分析中，DMFT与唾液流率之间无直接关联，但事后功效分析显示该比较的统计功效有限（20.4%）。DMFT与舌苔指数之间存在显著正相关（ρ=0.312；p=0.044）。在多变量回归中，NF1与更高的DMFT独立相关（p<0.001）。此外，较低的家庭收入（p<0.001）和较差的口腔卫生（p=0.016）与更高的DMFT显著相关。观察到了组别与致龋饮食之间的显著交互作用（p<0.001），表明饮食与DMFT的关联在不同组别中有所不同。结论：NF1患者的DMFT显著高于匹配对照组。研究人员的发现表明这是一个多因素过程，其特征是NF1状态与DMFT之间存在独立关联，即使在调整了唾液流率、口腔卫生、社会经济状况和饮食后也是如此。值得注意的是，高比例的唾液分泌减少和改变的唾液黏度，加上舌苔与DMFT之间的显著正相关，突显了NF1中复杂且受损的口腔环境。临床相关性：这些发现支持NF1患者是龋病和显著唾液功能障碍的高风险群体。这种双重脆弱性需要专门的预防方案，包括强化生物膜控制和定期牙科监测，以减少该人群高累积龋病经历及其对口腔健康的影响。

**论文解读：神经纤维瘤病1型患者龋病经历的多维度评估**

**研究背景与问题**

神经纤维瘤病1型（NF1）是一种常染色体显性遗传病，全球患病率约为1/3000，由NF1基因致病性变异引起，该基因编码神经纤维蛋白（neurofibromin），后者是Ras信号通路的负调控因子。神经纤维蛋白广泛表达于多种细胞类型，包括口腔组织。超过90%的NF1患者存在口腔表现，如舌乳头增大、口腔神经纤维瘤、牙龈增生、错颌畸形、滞留牙及骨结构改变。Ras信号在牙源性发育、唾液腺形态发生及稳态维持中起关键作用。研究人员先前已证实神经纤维蛋白在非NF1个体的主要和次要唾液腺中表达，提示其参与腺体稳态。因此，NF1中神经纤维蛋白功能降低可能导致唾液腺结构或功能损伤，进而增加龋病易感性。然而，现有关于NF1患者龋病经历的研究结果存在异质性：部分研究显示龋病经历更高，而另一些无明显差异甚至更低。这种差异可能源于方法学差异，包括年龄范围、诊断标准与混杂因素控制不足。基于此，研究人员开展了一项匹配病例对照研究，旨在系统评估NF1患者的龋病经历，并整合唾液参数、行为因素及社会经济特征，以阐明其潜在机制。

**主要技术方法**

本研究采用1:1匹配病例对照设计，纳入42名NF1患者（根据美国国立卫生研究院修订标准诊断）与42名年龄和性别匹配的对照组，样本来自巴西Universidade Federal Fluminense（UFF）的Ant?nio Pedro University Hospital口腔诊断诊所及临床分析与病理解剖科。龋病诊断依据世界卫生组织（WHO）标准，使用龋失补指数（DMFT）评估龋病经历；口腔卫生通过简化口腔卫生指数（OHI-S）评估；舌苔从标准化照片量化；致龋饮食频率通过食物频率问卷评估；社会经济学变量包括教育水平、住房状况和家庭收入。唾液评估包括非刺激性全唾液流率（UWSFR）、咀嚼刺激性全唾液流率（CSWSFR）、pH、缓冲能力、黏度（视觉丝线法）、无机成分（钙、磷、钾、镁）及酶（淀粉酶和脂肪酶）。统计分析采用配对检验（Wilcoxon符号秩检验和McNemar检验）及多变量混合效应泊松回归模型。

**研究结果**

**1. 参与者特征**
研究共纳入84名参与者，每组42名，均匹配年龄和性别（女性32名，男性10名，年龄18-77岁，平均39.7±15.3岁）。两组均包含7名青少年、32名成年人和3名老年人。

**2. NF1患者DMFT升高**
NF1组DMFT显著高于对照组（18.5±8.6 vs. 12.6±7.4，p=0.001）。年龄分层分析显示，NF1成年患者DMFT显著高于匹配对照组（20.3 vs. 13.0，p<0.001），而青少年组未见显著差异（置信区间宽）。NF1组内，年龄与DMFT呈显著正相关（Spearman ρ=0.516，p<0.001）。高龋病经历（DMFT>13.9）在NF1组中占73.8%，对照组为47.6%，但未达统计学显著性（事后功效61.7%）。

**3. 唾液流率降低与唾液分泌减少**
NF1组UWSFR和CSWSFR均显著低于对照组（p<0.001）。唾液分泌减少（UWSFR<0.3 mL/min）在NF1组中占57.1%，对照组仅2.4%（p<0.001）；CSWSFR唾液分泌减少（<0.7 mL/min）在NF1组中占40.5%，对照组为0%（p<0.001）。然而，NF1组内双变量分析未发现UWSFR或CSWSFR与DMFT的显著关联，事后功效分析显示UWSFR- DMFT相关性功效仅为20.4%。

**4. 唾液黏度升高**
高唾液黏度在NF1组中显著更常见（71.4% vs. 11.9%，p<0.001），但在NF1组内与DMFT无显著关联。

**5. 唾液pH与缓冲能力**
两组间非刺激性和刺激性唾液pH无显著差异，所有参与者缓冲能力均正常。NF1组内DMFT与pH无显著相关。

**6. 唾液无机成分与酶**
两组间钙、磷、钾、镁、淀粉酶和脂肪酶水平无显著差异，NF1组内DMFT与这些成分无显著相关。

**7. 口腔卫生**
两组间OHI-S评分无显著差异，NF1组内OHI-S与DMFT无显著关联。

**8. 舌苔**
NF1组舌苔指数显著高于对照组（p=0.030），严重舌苔（>50%覆盖）在NF1组中为42.9%，对照组为28.6%（差异不显著）。NF1组内，舌苔指数与DMFT呈显著正相关（Spearman ρ=0.312，p=0.044）。

**9. 致龋饮食**
高频率致龋饮食在NF1组中占59.5%，对照组占52.4%，无显著差异。NF1组内致龋饮食与DMFT无显著关联。

**10. 社会经济特征**
教育水平两组间无显著差异；住房状况方面，NF1组租房比例显著低于对照组（19.0% vs. 45.2%，p=0.007）；家庭收入相似（4.0 vs. 4.5最低工资）。NF1组内，社会经济变量与DMFT无显著关联。

**11. 多变量分析**
混合效应泊松回归模型显示，NF1状态与更高的DMFT独立相关（对照组Exp(B)=0.596，95% CI: 0.476-0.747，p<0.001）。家庭收入与DMFT呈显著负相关（Exp(B)=0.948，p<0.001），较差的口腔卫生（OHI-S升高）与DMFT增加相关（Exp(B)=1.207，p=0.016）。组别与致龋饮食之间存在显著交互作用（p<0.001）：在对照组中，中等频率致龋饮食（vs.高频率）与DMFT降低显著相关（Exp(B)=0.341，p<0.001），而该效应在NF1组中减弱。

**讨论与结论**

本研究表明，NF1患者龋病经历显著高于匹配对照组，且这种差异在成年患者中尤为突出，与年龄呈正相关，提示龋病累积过程随时间加剧。在调整了家庭收入、口腔卫生和致龋饮食后，NF1状态仍与DMFT独立相关，且存在组别与致龋饮食的显著交互作用，表明NF1患者可能对龋病具有内在易感性，削弱了饮食改善的益处。值得注意的是，NF1组高比例唾液分泌减少（57.1% UWSFR）和唾液黏度升高（71.4%），以及舌苔与DMFT的正相关，共同揭示了复杂且受损的口腔环境。尽管双变量分析未直接关联唾液流率与DMFT，但低统计功效（20.4%）限制了对该关联的检测能力，且DMFT作为累积指标与唾液测量的横断面性质存在时间错配。多变量模型进一步支持龋病经历的多因素性，包括独立的疾病效应、社会经济因素及口腔卫生。然而，本研究的局限性包括：使用便利样本、缺乏邻面放射照片可能低估龋病、唾液黏度评估的主观性、以及短期饮食评估与累积DMFT的错配。未来研究需采用纵向设计、大样本及客观流变学方法，并探索NF1基因在牙源性发育中的分子机制。结论：NF1患者的DMFT显著高于匹配对照组。研究人员的发现表明这是一个多因素过程，其特征是NF1状态与DMFT之间存在独立关联，即使在调整了唾液流率、口腔卫生、社会经济状况和饮食后也是如此。值得注意的是，高比例的唾液分泌减少和改变的唾液黏度，加上舌苔与DMFT之间的显著正相关，突显了NF1中复杂且受损的口腔环境。