他克莫司在同步胰肾移植与肾移植受者中的口服吸收药代动力学差异

《Clinical Pharmacokinetics》：Differential Oral Absorption Pharmacokinetics of Tacrolimus in Simultaneous Kidney-Pancreas Transplant Compared to Kidney Transplant Recipients

　　

背景与目的：同步胰肾移植（SPK）是终末期肾病（ESRD）的1型糖尿病（T1DM）患者的首选方案。由于缺乏SPK受者他克莫司最佳谷浓度（C₀）的证据，大多数移植中心采用肾移植（KT）方案，以目标谷浓度（C₀）来调整SPK受者的他克莫司剂量。然而，由于糖尿病性胃轻瘫或腹腔手术及/或肠引流并发症，SPK受者的他克莫司药代动力学（PK）可能发生改变。因此，研究人员旨在比较SPK与KT受者口服他克莫司的PK，作为确定SPK受者最佳他克莫司目标浓度的第一步。方法：研究人员开展了一项回顾性观察性研究，以描述和比较SPK与KT受者他克莫司的群体PK。相关的人口统计学和PK数据从研究人员所在医院2005年至2020年间移植患者的本地移植数据库中提取。采用NONMEM软件中的非线性混合效应模型分析PK数据。此外，通过模拟评估SPK与KT受者之间AUC_0-12h与C₀比值的潜在差异。结果：SPK与KT受者他克莫司的群体PK最佳描述为二室模型。合并的SPK和KT模型显示，与KT受者相比，SPK受者的口服吸收速率显著降低（分别为0.231 h^-1与0.336 h^-1）。模拟结果表明，与KT受者相比，SPK受者的AUC_0-12h与C₀比值低10%（95%置信区间8.8%–11.1%）。结论：研究人员成功为SPK和KT受者分别建立了两个独立的他克莫司群体PK模型，并结合了一个合并的SPK和KT模型，显示SPK受者他克莫司的口服吸收速率显著降低。此外，研究数据提示，为达到与KT受者相似的他克莫司暴露量，SPK受者可能需要更高的C₀目标浓度。

**论文解读：他克莫司在同步胰肾移植与肾移植受者中的口服吸收药代动力学差异**

**研究背景与问题**

1型糖尿病（T1DM）患者因较高的血糖暴露、血脂异常和高血压，其终生罹患肾病的风险高达50%甚至超过70%。对于合并终末期肾病（ESRD）的T1DM患者，同步胰肾移植（SPK）或预先行活体肾移植后再行胰腺移植（PAK）是优选治疗方案。然而，在免疫抑制方案方面，由于缺乏证据以及排斥反应诊断和监测的困难，多数移植中心在SPK受者中经验性地沿用肾移植（KT）方案，即依据他克莫司的谷浓度（C₀）进行剂量调整。但胰腺移植物被认为比肾脏移植物更具免疫原性，这可能要求至少在移植后初期加强免疫抑制。

当前，基于C₀的个体化给药存在局限性，主要体现在C₀与12小时药时曲线下面积（AUC_0-12h）之间具有较高的个体间变异性，且难以识别口服吸收动力学的潜在改变。高达50%血糖控制不佳的T1DM患者因自主神经病变、高血糖和神经肌肉炎症或损伤而出现糖尿病性胃轻瘫，这可能导致口服药物吸收延迟。SPK受者可能由于腹腔手术、肠引流及术后阿片类镇痛药的使用等因素，其口服吸收药代动力学（PK）与KT受者不同，且可能随时间变化。因此，明确SPK受者中他克莫司的最佳C₀目标范围至关重要。

**研究目的、设计与结论**

本研究旨在通过群体PK建模方法，头对头比较SPK与KT受者他克莫司的口服吸收PK，主要目标是为两类受者分别建立并内部验证两个独立的群体PK模型，次要目标为评估PK差异对12小时暴露量（AUC_0-12h）与C₀关系的影响。

研究结果表明，SPK受者他克莫司的口服吸收速率显著低于KT受者（0.231 h^-1 vs 0.336 h^-1），且SPK受者的AUC_0-12h与C₀比值较KT受者低约10%（95%置信区间8.8%–11.1%）。这提示，为达到与KT受者相同的他克莫司暴露量，SPK受者可能需要更高的C₀目标浓度。该研究发表于《Clinical Pharmacokinetics》。

**关键技术方法**

本研究采用回顾性观察性设计，数据来源于荷兰莱顿大学医学中心（LUMC）2005年至2020年间移植患者的本地移植数据库。研究人员分别为SPK和KT受者开发了独立的群体PK模型，随后又构建了合并模型以检验差异的统计学显著性。PK分析使用NONMEM软件中的非线性混合效应模型（NONMEM）进行，模型描述采用二室模型并加入线性吸收和吸收滞后时间。通过RxODE2软件包进行模型模拟，以评估AUC_0-12h与C₀比值的差异。模型选择基于目标函数值（OFV）的显著降低，并通过预测校正可视化预测检验（pcVPCs）和标准化预测分布误差（NPDE）图等方法评估模型性能。

**研究结果**

**1. 受试者特征**
共纳入85例SPK受者和94例KT受者，分别贡献1275个和1073个样品。SPK队列中76例为T1DM患者，KT队列中为4例。

**2. 群体药代动力学模型**
他克莫司在SPK和KT受者中的群体PK均由二室模型最佳描述，口服吸收采用线性吸收模型并引入吸收滞后时间。模型参数估计显示，SPK受者的吸收滞后时间更长（0.77h vs 0.53h），口服吸收速率更低（0.231 h^-1 vs 0.336 h^-1）。合并模型（模型3）中，移植类型对吸收速率（KA）的影响具有统计学显著性（ΔOFV = -52分，自由度为1），证实了SPK与KT受者之间吸收速率的显著差异。由于无法估计吸收滞后时间的个体间变异，研究人员未检验移植类型对该参数的影响，但视觉评估表明吸收滞后时间差异对浓度-时间曲线的影响可忽略。

**3. 模拟分析**
模型模拟表明，在5mg每日两次给药方案下，SPK受者AUC_0-12h与C₀比值的中位数为15.55，KT受者为17.50。广义线性模型（GLM）分析显示，SPK受者的AUC_0-12h与C₀比值较KT受者低10%（95%置信区间8.8%–11.1%），表明在相同C₀下，SPK受者他克莫司的药物暴露量更低。

**总结与讨论**

本研究首次头对头比较了SPK与KT受者他克莫司的口服吸收PK，成功建立了两个群体的群体PK模型，并证实SPK受者存在显著的口服吸收速率降低。研究讨论指出，这一差异可能源于糖尿病相关的胃轻瘫及腹腔手术导致的胃肠道功能改变，但未发现时间对吸收PK有显著影响，可能因样本量不足或恢复过程缓慢所致。研究结论部分翻译如下：在本研究中，研究人员成功为SPK和KT受者分别建立了两个独立的他克莫司群体PK模型。此外，研究显示SPK与KT受者他克莫司的口服吸收PK存在差异，提示基于KT的他克莫司C₀目标可能并非SPK受者的最佳选择。未来有必要开展关于他克莫司暴露量与临床结局关系的研究，以确定SPK受者的最佳他克莫司暴露范围。