综述：过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）作为机械-代谢转换器：通过机械线索协调脂质稳态

《Molecular Biomedicine》：Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) as a mechano-metabolic transducer: coordinating lipid homeostasis through mechanical cues

　　

常见代谢性疾病（如肥胖、动脉粥样硬化、代谢功能障碍相关脂肪性肝病和糖尿病）的发病机制与脂质代谢失调密切相关。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是脂质稳态的关键转录调控因子，也是一个研究深入的治疗靶点。尽管传统研究聚焦于生化信号通路，但近期研究强调机械微环境（基质刚度、流体剪切应力和拉伸应变）是关键的物理代谢调节因子。然而，机械信号如何与PPARγ整合以跨组织和疾病控制脂质代谢仍不明确。本综述详细阐述了机械线索影响PPARγ表达、活性和翻译后修饰的分子机制，重点关注Yes相关蛋白（YAP）/含PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）、神经前体细胞表达发育下调蛋白4（NEDD4）介导的泛素化以及蛋白激酶Cα（PKCα）-细胞外信号调节激酶（ERK）通路。研究人员进一步探讨了PPARγ在脂肪组织、肝脏和血管中机械-代谢耦合的关键作用。在正常生理条件下，机械负荷抑制PPARγ以促进成骨和血管稳态；在病理条件下，异常信号和PPARγ功能障碍建立了“机械失衡–代谢紊乱–组织重塑”的恶性循环。本综述提示，PPARγ可能作为机械-代谢下游转录转换器，将机械微环境与代谢重编程联系起来，从而为常见代谢疾病的物理干预和靶向治疗提供新的理论框架和转化视角。

**Mechanical cues and cellular mechanosensing**
机械力是生物体形成和功能的基础驱动因素。专门的机械传感蛋白（如机械激活离子通道）使细胞能将细胞外机械刺激转化为细胞内生物活动。机械力是细胞命运、组织发育和稳态的基础调节因子，这一过程称为机械传导，支撑着从增殖和分化到组织发育和稳态的多种细胞事件。除塑造细胞和组织形态外，机械力还通过细胞骨架重塑和黏附结构改变调节基因转录，影响细胞命运，并为理解由异常机械信号驱动的组织适应和疾病发病机制提供框架。

**Types of mechanical signals**
机械信号是细胞感知微环境物理特性的主要输入。血流动力学剪切应力是血管内皮细胞（ECs）的关键机械刺激，由血流产生的流体力被ECs上的多种机械传感器感知。例如，在动脉粥样硬化易发区常见的振荡剪切应力（OSS）诱导ECs的炎症反应，而高 laminar 剪切应力促进血管平滑肌细胞（VSMCs）分化为抗动脉粥样硬化表型并减少病变面积。细胞外基质（ECM）的刚度和拓扑结构构成关键机械信号。在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）进展中，ECM重塑和胶原沉积增加组织刚度，通过Piezo1-ERK1/2通路诱导肝细胞功能损伤和DNA损伤。机械信号的多样性体现在其时空调控特征：动态信号（如循环拉伸）与静态信号（如持续压力）对细胞产生截然不同的调节效应。

**Cellular mechanisms of mechanosensing**
细胞对机械信号的感知依赖于质膜受体、细胞骨架和细胞-ECM或细胞-细胞连接。机械敏感离子通道是感知机械力的关键质膜组分，其中非选择性阳离子通道Piezo1作为原型机械敏感阳离子通道，响应机械拉伸开放以介导Ca²⁺内流，调节细胞分化和代谢。细胞骨架是机械信号转导的结构基础，肌动蛋白丝、微管和中间丝的动态重塑将机械力转化为生化信号。细胞-ECM连接通过整合素受体将机械信号传递至胞内，与ECM配体结合后激活黏着斑激酶（FAK）和Src等激酶，触发下游信号通路。细胞-细胞连接（如紧密连接和间隙连接）也参与机械信号转导。ECM的机械特性（如刚度和黏弹性）通过调节细胞骨架张力影响核转录因子活性，例如机械敏感转录共激活因子YAP/TAZ以细胞骨架张力依赖性方式核定位，调节细胞增殖和分化。

**Mechanotransduction pathways**
机械信号通过激活多种信号通路调节细胞功能，其中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）和Hippo-YAP通路作为核心转导系统。在MAPK通路中，ERK、c-Jun N端激酶（JNK）和p38介导对机械刺激的不同反应。PI3K/Akt通路在机械转导介导的细胞存活和代谢调节中至关重要。YAP和TAZ是特征明确的机械传感器，在细胞骨架张力作用下于细胞质和细胞核之间穿梭。Hippo-YAP通路作为机械信号的中央转录调控系统，在不同刚度基质中调节干细胞分化。AMPK通路是响应机械和代谢应激的中心能量传感器，调节细胞代谢和炎症反应。机械信号还通过调节核因子κB（NF-κB）通路抑制促炎细胞因子（如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））的释放，参与免疫反应。

**The complex biology of PPARγ as a mechano–metabolic transducer in lipid homeostasis**
PPARγ在脂肪生成和胰岛素增敏中具有核心作用，同时作为机械-代谢转换器，能将物理力转化为脂质代谢变化。PPARγ属于核受体超家族，作为配体激活的转录因子，具有典型的模块化结构，包括N端DNA结合域和C端配体结合域。其配体结合口袋呈Y形，具有三个延伸臂状亚口袋，可容纳多种内源性和合成配体。人类PPARG基因通过不同启动子和选择性剪接产生四种主要mRNA亚型：PPARγ1、γ2、γ3和γ4，其中PPARγ2在脂肪组织中特异性表达，在脂肪生成和胰岛素增敏中起关键作用。

**Structure and activation mechanisms of PPARγ**
PPARγ的激活依赖于配体结合，内源性配体主要来自脂质代谢，包括多不饱和脂肪酸、氧化脂肪酸及衍生物（如15-脱氧-δ-12,14-前列腺素J₂（15d-PGJ₂）），直接连接营养状态与转录调控。合成配体中最突出的是噻唑烷二酮类（TZD）药物，如罗格列酮和吡格列酮，作为强效PPARγ激动剂用于增强2型糖尿病（T2D）的胰岛素敏感性。由于TZD的不良反应（如体重增加、水肿和骨折风险增加），新一代选择性PPARγ调节剂（SPPARγMs，如INT131）被开发，通过选择性招募特定共激活因子复合物，维持血糖疗效的同时减轻副作用。除配体依赖性激活外，PPARγ还可通过配体非依赖性机制激活：机械线索（如细胞骨架张力和整合素-黏着斑复合物）激活上游激酶（AMPK、ERK、细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）），磷酸化PPARγ特定残基，改变其与共激活因子或共抑制因子的相互作用。YAP/TAZ作为机械传感器，在响应机械线索时直接与PPARγ相互作用并调节其转录活性。

**Biological functions mediated by PPARγ**
PPARγ作为脂肪细胞分化的主转录调节因子，与CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）家族蛋白协同激活脂肪细胞特异性基因（如脂肪酸结合蛋白4（FABP4）和ADIPOQ），促进前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞。PPARγ还通过上调葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）表达增强胰岛素敏感性，增加葡萄糖摄取和利用，降低血糖水平。在脂质代谢中，PPARγ调节脂质合成（如脂肪酸合酶（FAS）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC））和脂肪酸氧化（如肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A））相关基因表达，维持脂质代谢网络平衡。在胆固醇代谢中，PPARγ通过调节ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）和ABCG1表达促进反向胆固醇转运。PPARγ还通过调节脂肪细胞表型（如白色脂肪细胞“褐变”）和脂联素分泌影响全身代谢。在心血管系统中，PPARγ发挥抗动脉粥样硬化和维持血管稳态作用。在肿瘤中，PPARγ激活可抑制细胞增殖，作为潜在治疗靶点。PPARγ的调节具有组织特异性，其活性受多种因素动态调控，并与AMPK等其他信号通路广泛交叉。

**Molecular mechanisms of PPARγ in transducing mechanical signals to regulate lipid metabolism**
机械信号（如基质刚度、循环拉伸和流体剪切应力）通过特定信号级联传导至PPARγ，精细调节其表达、活性和翻译后修饰。基质刚度是指导间充质干细胞（MSCs）谱系定向的关键物理线索：软基质通过YAP/TAZ胞质滞留促进PPARγ表达和脂肪生成，而硬基质通过整合素-FAK-Src轴激活YAP/TAZ核转位，上调Runt相关转录因子2（Runx2）并抑制PPARγ，促进成骨。拉伸应变和循环拉伸主要通过下调PPARγ抑制脂肪生成，例如通过lncRNA-MEG3-miR-140-5p轴或Akt/糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）/β-连环蛋白通路。流体剪切应力中，异常血流（如振荡剪切应力或门静脉高压引起的机械拉伸）通过PKCα-ERK通路抑制PPARγ转录，或通过ROS/NF-κB通路上调NEDD4介导的泛素化降解PPARγ，促进内皮-间充质转化（EndMT）和纤维化。低能量冲击波疗法通过cAMP/PKA/β-连环蛋白轴抑制PPARγ驱动的脂肪生成。

**Integrated signaling pathways linking mechanical forces to PPARγ**
PPARγ作为中央下游整合器和转录转换器，将机械信号（如刚度、剪切应力和拉伸）先由机械受体（Piezo1和整合素）感知，通过YAP/TAZ、ERK和NEDD4等级联传递，最终汇聚于PPARγ以协调脂质代谢基因表达。YAP/TAZ-Hippo通路在二维培养中，硬基质通过整合素-FAK-RhoA/ROCK轴驱动YAP/TAZ核转位，抑制PPARγ；软基质降低张力，保留YAP/TAZ在细胞质，促进PPARγ。但在三维环境中，YAP/TAZ的机械敏感性具有维度依赖性，细胞体积压缩可改变这一关系。动态机械负荷（如拉伸应变和循环拉伸）激活不同于静态刚度的机械转导通路，如lncRNA-MEG3、mTOR等途径调节PPARγ。

**Regulatory roles of mechanical forces and PPARγ in lipid metabolism**
在脂肪组织稳态中，适当机械张力（如低能量冲击波）通过cAMP/PKA/β-连环蛋白轴抑制PPARγ，限制脂质积累。在病理条件下（如慢性静态负荷或组织刚度增加），机械信号可能促进脂质代谢。在三维支架系统中，降低基质刚度显著增强脂肪组织再生，与PPARγ激动剂效果相当。机械力还通过翻译后修饰（如磷酸化、乙酰化）调节PPARγ活性。在糖尿病心肌纤维化模型中，高糖环境抑制AMPK，降低EZH2磷酸化，转录抑制PPARγ，促进成纤维细胞-肌成纤维细胞转化。在肝星状细胞中，GLIS2竞争性结合HDAC3，防止PPARγ去乙酰化，维持其活性以抑制纤维化。这些机制形成“机械信号失衡–代谢紊乱–组织重塑”的恶性循环，PPARγ作为关键节点，其功能障碍主动驱动疾病进展。

**Mechano?PPARγ axis in physiological and pathological lipid homeostasis**
在生理条件下，机械力对维持组织稳态至关重要。在胚胎发育中，机械负荷抑制PPARγ并促进成骨，确保骨骼正常形成。在运动与负荷中，低幅度机械信号（LMMS）通过上调Runx2和下调PPARγ抑制内脏脂肪形成。循环拉伸通过ERK通路和Akt/GSK-3β/β-连环蛋白轴抑制PPARγ，促进成骨。在血管ECs中，生理性 laminar 剪切应力维持正常PPARγ表达以发挥抗炎和抗纤维化作用，而病理扰动流通过抑制PPARγ促进血管功能障碍。在病理条件下，肥胖伴随脂肪组织纤维化和基质刚度增加，硬微环境通过YAP/TAZ抑制PPARγ，导致脂肪细胞功能障碍和炎症。在脂肪性肝病（MASLD）中，肝硬度增加可能通过YAP/TAZ抑制PPARγ，加剧脂质沉积。在心血管疾病中，机械拉伸通过NEDD4介导的PPARγ泛素化降解促进EndMT和脂质沉积。在糖尿病相关脂质代谢紊乱中，异常STING通路激活和PPARγ蛋白水平下降参与肌肉萎缩，而电针可能通过激活机械敏感通道调节PPARγ。

**Therapeutic implications of targeting the mechano?PPARγ axis**
PPARγ是代谢疾病的主要治疗靶点，TZD是原型激动剂。近年来，PPARγ靶向药物开发从简单激动或拮抗转向更精确、组织选择性和功能特异性调节，包括天然化合物、结构优化合成配体、纳米递送系统和人工智能设计。在肥胖中，软顺应性脂肪组织允许PPARγ表达，而硬化和纤维化通过YAP/TAZ抑制PPARγ，形成恶性循环。TZD（如吡格列酮）改善胰岛素敏感性但导致体重增加；选择性PPARγ调节剂（如INT131）旨在避免副作用。天然激动剂（如共轭亚油酸、白藜芦醇、厚朴酚等）在临床前模型中显示抗肥胖效果。物理干预（如低能量冲击波、低幅度全身振动）通过cAMP/β-连环蛋白/PPARγ通路抑制脂肪生成。在动脉粥样硬化中，TZD具有抗动脉粥样硬化作用，但有心衰风险；laminar 剪切应力通过PPARγ促进胆固醇流出。靶向纳米颗粒递送PPARγ激动剂（如MMR-Lobe-Cy）在临床前模型中稳定斑块。在MASLD中，吡格列酮被推荐用于活检证实的NASH，但禁用于晚期肝硬化；双PPARα/γ激动剂（如Saroglitazar）在临床试验中显示改善肝脂肪变性和纤维化。在T2D和并发症中，TZD改善胰岛素敏感性；选择性PPARγ调节剂（如amorfrutins）和天然化合物（如小檗碱）在临床前或临床研究中显示血糖和血脂改善。物理干预（如电针和运动）可能通过调节组织机械特性恢复PPARγ功能。机械微环境显著影响PPARγ激动剂的疗效和安全性，例如在门静脉高压的机械拉伸下，NEDD4介导的PPARγ降解提示PPARγ激动剂可能用于减轻内皮损伤；在基质刚度增加时，YAP抑制剂可能逆转PPARγ抑制。因此，评估PPARγ靶向治疗时需考虑各疾病状态的特征性机械信号。

**Conclusions and perspectives**
机械信号通过多层信号网络精确调节PPARγ的表达、活性和翻译后修饰，显著影响脂质代谢稳态和组织重塑。PPARγ不再仅被视为传统代谢调节核受体，而是作为“机械-代谢转换器”，连接机械微环境与细胞代谢重编程。在生理条件下，适当机械刺激（如运动相关拉伸应变和 laminar 剪切应力）通过抑制PPARγ引导成骨分化、维持血管稳态并抑制异常脂质积累。在病理条件下，组织刚度增加、血流紊乱或异常负荷通过YAP/TAZ、NEDD4、PKCα-ERK和cAMP/Wnt/β-连环蛋白等通路抑制PPARγ功能，建立“机械失衡–代谢紊乱–组织重塑”的恶性循环。未来研究需解决PPARγ机械响应的细胞类型特异性和时空异质性、不同机械信号是否汇聚于共同或信号特异性翻译后修饰、机械-PPARγ网络中最可药物化分子节点，以及打破机械反馈循环能否逆转已建立的代谢疾病。开发具有机械模拟特性的选择性PPARγ调节剂和精确物理干预（如低能量冲击波、振动疗法）可能为代谢疾病提供非侵入性治疗策略。