在暴露于β-淀粉样蛋白寡聚体的海马神经元中，二甲双胍通过调节Nrf2/KEAP1通路来增强抗氧化防御能力并限制脂质过氧化

《Neurotoxicity Research》：Metformin Enhances Antioxidant Defenses and Limits Lipid Peroxidation Through the Modulation of Nrf2/KEAP1 Pathway in Hippocampal Neurons Exposed to Amyloid-β Oligomers

　　

摘要

氧化应激是阿尔茨海默病早期的重要特征，它会引发突触功能障碍和神经退行性变化。可溶性淀粉样β寡聚体是造成氧化损伤的主要因素，且会削弱神经元的抗氧化防御能力。Nrf2/KEAP1通路是调控细胞氧化还原平衡的关键机制，但在阿尔茨海默病中其功能会受损，从而增加神经元对氧化应激的敏感性。二甲双胍是一种广泛使用的抗糖尿病药物，被认为可以调节神经系统中的抗氧化信号通路。在本研究中，我们探讨了二甲双胍是否能够增强暴露于可溶性淀粉样β寡聚体的大鼠胎儿海马神经元的抗氧化防御能力。实验中，神经元培养物先在接触可溶性淀粉样β寡聚体之前用二甲双胍处理（2.5 mM浓度，持续24小时），之后再暴露于该寡聚体（500 nM浓度，持续6小时）。我们检测了Nrf2和KEAP1蛋白的水平、Nrf2在细胞核中的定位情况、抗氧化酶的表达与活性以及脂质过氧化程度。结果表明，二甲双胍能够促进Nrf2向细胞核聚集，在淀粉样蛋白诱导的应激条件下维持良好的Nrf2/KEAP1比例，并提升超氧化物歧化酶（SOD1和SOD2）、过氧化氢酶（CAT）以及谷胱甘肽过氧化物酶（GPx1/2）等关键抗氧化酶的表达与活性。此外，二甲双胍还能减轻可溶性淀粉样β寡聚体引发的脂质过氧化，进一步证实了其在抵御淀粉样蛋白相关氧化损伤方面的保护作用。总体而言，这些研究结果表明二甲双胍能够强化神经元的抗氧化防御能力，提升其在淀粉样蛋白相关氧化应激条件下的氧化还原稳态能力。我们的研究支持将调控Nrf2/KEAP1通路视为二甲双胍发挥神经保护作用的机制之一，同时指出协同增强抗氧化防御能力与降低脂质过氧化程度是神经元抵抗可溶性淀粉样β寡聚体诱导的应激的关键因素。

图形摘要