《Targeted Oncology》：Rare Molecular Variants of Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs): Clinical Implications and Overview of Current Evidence
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胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumors, GISTs）是最常见的胃肠道肉瘤。它们的特点是独特的分子谱，最常涉及KIT或PDGFRA基因的激活突变，这些突变的识别使得有效靶向治疗的发展成为可能，并显著改善了患者预后。尽管取得
胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumors, GISTs）是最常见的胃肠道肉瘤。它们的特点是独特的分子谱，最常涉及KIT或PDGFRA基因的激活突变，这些突变的识别使得有效靶向治疗的发展成为可能，并显著改善了患者预后。尽管取得了显著的治疗进展，但使用酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治疗仍然与一部分患者中原发或继发耐药的风险相关。这一现象突显了胃肠道间质瘤（GIST）显著的生物学异质性，不仅包括经典突变变异，还包括具有不同致病机制和临床意义的罕见分子改变。越来越多的证据表明，详细的分子特征描述具有关键的临床重要性，能够改善风险分层、优化治疗选择，并识别需要替代治疗策略的患者。因此，全面的分子诊断应成为这一异质性肿瘤组诊断和治疗方法的组成部分。本研究的目的是概述当前关于胃肠道间质瘤罕见分子变异的知识，以及关于其临床病程和对酪氨酸激酶抑制剂及其他治疗策略敏感性的可用数据。
1 引言
胃肠道间质瘤（GISTs）是最常见的胃肠道间叶性肿瘤，起源于Cajal间质细胞或具有相似特征的前体细胞。该病最常发生于胃和小肠，主要诊断于50岁以上的成人，但也可发生于任何年龄及有遗传易感综合征的患者。尽管GISTs在一般人群中罕见（每年每百万人约10-15例新发病例），但它是肿瘤中通过识别关键分子异常直接导致有效靶向治疗发展的典范。从生物学和遗传学角度来看，GISTs是一组独特的肉瘤，主要由编码酪氨酸激酶受体（主要是KIT和PDGFRA）的基因激活突变定义。这些异常的发现开启了GIST靶向治疗的时代，并显著改善了预后。在酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）引入之前，治疗几乎仅限于手术切除，高复发率及缺乏有效系统治疗导致长期生存率低。伊马替尼（imatinib）作为辅助治疗及用于转移性疾病，以及后续治疗线（舒尼替尼sunitinib、瑞戈非尼regorafenib、瑞普替尼ripretinib）显著延长了生存期并使疾病得到持久控制。然而，临床实践中越来越清楚，GISTs并非同质性疾病，TKIs治疗的有效性很大程度上取决于肿瘤的分子谱。除了KIT基因外显子11和9以及PDGFRA基因的最常见突变（占80%患者）外，GIST的分子谱还包括经典驱动基因内的罕见突变变异以及缺乏KIT/PDGFRA突变的异质性肿瘤组（称为野生型GIST，约10-15%）。这些异常与不同的生物学特征、临床病程以及对靶向治疗的敏感性和耐药机制显著差异相关。尽管取得了显著治疗进展，但对TKIs的耐药仍是关键临床挑战，尤其是在罕见分子异常的患者亚组中。本研究的目的是回顾当前关于GIST罕见分子变异及其临床意义的数据，特别强调肿瘤遗传谱对TKIs治疗效果、耐药机制及靶向治疗进一步发展方向的影晌。
2 典型临床、免疫组化和分子特征
GISTs通常是界限清楚的间叶性肿瘤，起源于胃肠道壁肌层。最常见部位是胃（约60%），其次是小肠（约30%），罕见部位包括十二指肠、直肠、结肠、阑尾和食管。肠外GIST可发生于肠系膜、大网膜或腹膜后，可能是未诊断的胃肠道原发灶转移或罕见的独立实体。散发性GISTs多见于50岁以上的成年人，男性略多。儿童和青少年病例占比较小但临床意义显着，通常以野生型GIST为主，常与琥珀酸脱氢酶（SDH）缺乏相关，并具有特定的临床、病理形态学和分子特征。组织学上，GISTs呈梭形细胞（约70%）、上皮样细胞（约20%）或混合型（约10%）。免疫组化分析是病理诊断的基本组成部分，KIT（CD117）蛋白表达见于约95%的病例，DOG1表达见于95-98%，CD34表达见于70-80%。值得注意的是，约半数不表达KIT蛋白的GIST患者中DOG1免疫组化反应阳性。SDHB免疫组化反应阴性是SDH缺乏型GIST的特征性表现。现代GIST诊断不应仅依赖组织学和免疫组化结果，最终的肿瘤分类和靶向治疗适宜性评估需要分子检测，这已成为GIST的诊断标准。约80%的GIST含有KIT或PDGFRA基因的激活突变，导致酪氨酸激酶受体组成性配体非依赖性激活，进而持续激活RAS/RAF/MEK/MAPK、PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT等关键细胞内信号通路，促进增殖、抑制凋亡并增强肿瘤细胞存活。大多数KIT突变为体细胞突变，最常见于外显子11，较少见于外显子9、13和17。外显子11的缺失（尤其涉及557和558密码子）与不良生物学特征（高有丝分裂指数>5/50 HPF、大尺寸>5 cm）相关。PDGFRA突变型GIST约占10-15%，主要为上皮样型，胃是最常见部位。最常见的是外显子18突变，p.D842V错义突变对伊马替尼及其他常规TKIs原发耐药。其他外显子18突变对伊马替尼敏感，而罕见的外显子14突变与相对良好的临床病程相关。GIST的分子谱是TKI治疗效果的关键预测因子。
3 罕见分子异常及其临床意义
尽管KIT和PDGFRA基因激活突变是大多数GIST发病的分子基础，但GIST的分子异常谱更为复杂，包括这些基因的罕见变异（具有不同的生物学效应和临床意义）以及野生型GIST中与KIT/PDGFRA无关的分子异常。这些亚组具有独特的肿瘤发生和进展机制、不同的靶向治疗敏感性以及显着的临床异质性。
3.1 KIT基因罕见突变
除典型的外显子11和9突变外，罕见的外显子13和17原发突变约占所有GIST病例的1-2%。外显子13与14共同编码酪氨酸激酶结构域1的ATP结合袋，外显子17与18共同编码酪氨酸激酶结构域2的激活环。多中心研究显示，KIT外显子13突变中97%为1945A>G替换，外显子17突变中71.4%为2487T>A替换。大部分肿瘤为梭形细胞形态。外显子13突变最常见于胃GIST，外显子17突变在小肠GIST中约为胃的两倍。胃GIST中外显子13突变与更高的进展风险相关，而小肠GIST中外显子13或17突变的风险与其他GIST无显着差异。关于伊马替尼疗效的数据有限，但已有研究显示部分患者获得部分缓解。KIT外显子8突变极为罕见，频率低于0.5%。已报道的病例包括小肠GIST，部分患者对伊马替尼有反应，但数据有限。
3.2 PDGFRA基因罕见突变
PDGFRA基因突变约占GIST的15%，最常见的是p.D842V（位于外显子18，约占60%），对伊马替尼原发耐药。NAVIGATOR研究证实阿伐替尼（avapritinib）对耐药突变高度活跃，客观缓解率达91%，中位无进展生存期34个月，因此被批准用于转移性或不可切除的PDGFRA外显子18突变GIST的一线治疗。罕见PDGFRA突变包括外显子18中非p.D842V的变异、外显子12突变（约占1%）和外显子14突变（<1%）。回顾性研究显示，非p.D842V的外显子18突变和外显子12突变对伊马替尼敏感，中位无进展生存期与KIT外显子11突变患者相当。这些肿瘤倾向于发生在胃，且大多数CD117/KIT免疫组化阳性。关于外显子14突变，一项回顾性分析在200例GIST中发现了11例N659突变，均位于胃，10例为上皮样形态，仅6例CD117/KIT阳性。尽管近半数具有侵袭性表型，但长期临床观察提示相对温和的病程。体外研究显示PDGFRA N659K亚型对伊马替尼敏感。
3.3 KIT/PDGFRA基因以外的分子异常：野生型GIST
野生型GIST是缺乏KIT和PDGFRA突变的亚组，具有独特的致病机制和分子谱，导致不同的临床病程和对靶向治疗的反应。
3.3.1 SDH缺陷型野生型GIST
琥珀酸脱氢酶（SDH）是线粒体酶复合物，参与三羧酸循环和呼吸链。SDH缺陷导致琥珀酸积累，作为促癌代谢物稳定缺氧诱导因子1α（HIF-1α），促进血管生成、增殖和糖酵解相关基因转录。SDH缺陷型GIST定义为免疫组化SDHB表达缺失的肿瘤，约占野生型GIST的80%由SDHx基因（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）胚系致病变异引起，其余20%由SDHC基因启动子区超甲基化导致表观遗传失活。这类肿瘤通常发生于年轻患者（40岁前），女性为主，几乎总是位于胃（尤其是幽门部和胃小弯），形态学特征包括上皮样或混合结构、多灶性、淋巴管侵犯和淋巴结转移。尽管常符合恶性肿瘤组织学标准，但临床病程通常较其他野生型GIST惰性，同时对伊马替尼耐药。手术是局部阶段的主要治疗，但复发率高。由于对伊马替尼耐药，不应使用该药。舒尼替尼和瑞戈非尼由于更强的抗血管生成作用效果相对较好。奥雷巴替尼（olverembatinib）在难治性SDH缺陷型GIST中显示出活性，临床获益率达92.3%。替莫唑胺（temozolomide）由于MGMT基因启动子高甲基化而显示出疗效，疾病控制率100%，客观缓解率40%，中位总生存期1.9年。其他研究中的策略包括胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抑制剂林西替尼（linsitinib）和表观遗传药物瓜地他滨（guadecitabine）。
3.3.1.1 三阴性GIST
三阴性GIST指无KIT/PDGFRA突变且SDH功能正常的野生型GIST。最常见的分子改变是RAS/RAF/MAPK通路异常，主要是BRAF V600E突变或NF1基因功能缺失突变。BRAF V600E突变约占所有GIST的1-3%，在野生型GIST中频率为3.9%-20%。BRAF突变通常与KIT/PDGFRA突变互斥，但亦有共存报道可能作为耐药机制。BRAF突变型GIST在性别分布、形态和免疫表型上与其他GIST无显着差异，推荐使用VE1免疫组化染色作为筛查工具。多数病例位于小肠，高风险分类更常见。手术是局部阶段的主要治疗。在晚期疾病中，推荐考虑BRAF激酶抑制剂（如达拉非尼dabrafenib联合曲美替尼trametinib）治疗。KRAS突变在野生型GIST中极为罕见，低于1%。已报道的个别病例包括G12D、G13D等突变，肿瘤对伊马替尼无效。KRAS突变也可与KIT/PDGFRA突变共存，作为原发性耐药机制之一。
3.3.1.2 四阴性GIST
四阴性GIST指缺乏KIT/PDGFRA突变、SDH缺陷及RAS/RAF/MAPK通路异常的GIST。在这一异质性组中，已鉴定出多种替代分子机制，如成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）通路的功能获得性突变或融合、FGF4扩增等。此外，还描述了NTRK3融合（可被拉罗替尼larotrectinib或恩曲替尼entrectinib有效治疗）、CBL E3泛素连接酶突变
