《Dermatology and Therapy》：Oral Retinol, Alone or Combined with Medical Photoprotection, in Patients with Actinic Keratosis: A Randomized, Open-Label, Prospective, Multicentric Study
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摘要 引言 光化性角化病（AK）是一种慢性紫外线诱导的疾病，可能进展为鳞状细胞癌（SCC）。本研究评估了口服视黄醇单用或联合含吡罗昔康的广谱医学光保护在轻中度AK患者中的疗效和耐受性。方法 在这项多中心、前瞻性、随机、开放标签研究中，117例最多有6个AK皮损
摘要 引言 光化性角化病（AK）是一种慢性紫外线诱导的疾病，可能进展为鳞状细胞癌（SCC）。本研究评估了口服视黄醇单用或联合含吡罗昔康的广谱医学光保护在轻中度AK患者中的疗效和耐受性。方法 在这项多中心、前瞻性、随机、开放标签研究中，117例最多有6个AK皮损的患者被分配至口服视黄醇50,000国际单位（IU）/天（A组）、口服视黄醇联合医学光保护（B组）或标准光保护建议（C组）。治疗持续6个月，随后进行3个月随访。在基线和第3、6、9个月进行评估。主要终点是光化性角化病面积和严重程度指数（AKASI）的变化。次要终点包括总体临床疗效、皮损清除率、耐受性以及探索性线场共聚焦光学相干断层扫描（LC-OCT）结果。结果 所有117例患者均纳入意向性治疗（ITT）分析，99例纳入符合方案（PP）分析。A组AKASI评分在第6个月显著下降19.3%（均值差（MD）0.61，95%置信区间（CI）0.11–1.11；p<0.05），第9个月下降22.5%（MD 0.71，95% CI 0.18–1.25；p<0.01）。B组在所有时间点均观察到显著下降（T3：-24.1%；MD 0.90，95% CI 0.42–1.39；p<0.0001；T6：-34.9%；MD 1.31，95% CI 0.86–1.76；p<0.0001；T9：-38.8%；MD 1.45，95% CI 0.95–1.95；p<0.0001）。C组未发生显著变化。联合策略的下降更早且更大。总体临床疗效在A组69%和B组88%的患者中被评为良好或非常好，而皮损清除率分别为56%和82%。耐受性总体良好，未正式记录到治疗相关不良事件。在影像学子研究中，仅B组出现表皮和角质层厚度的显著下降。结论 口服视黄醇联合医学光保护比单独口服视黄醇或标准光保护建议带来更早和更大的改善。这些发现支持进一步开展对照研究以确认疗效并阐明每种干预措施的贡献。试验注册 试验注册号ISRCTN42565762，于2026年5月18日追溯注册。
光化性角化病（AK）是一种慢性紫外线（UV）诱导的皮肤损伤，具有进展为鳞状细胞癌（SCC）的风险。当前管理策略包括病灶定向和野定向疗法，如冷冻治疗、光动力疗法和局部药物，但复发率较高，且患者对局部治疗和光保护的依从性常不佳，尤其在老年患者和日照减少期间。口服预防策略（如维甲酸类）日益受到关注：视黄醇（维生素A）在调节角质形成细胞增殖、分化和凋亡中起关键作用，一项随机对照试验显示每日口服25,000 IU视黄醇可显著降低首次新发SCC的风险（风险比0.74，95% CI 0.56–0.99，p=0.04），而更高剂量（25,000–75,000 IU/天）在阳光损伤皮肤中显示出剂量依赖的生物学活性。同时，含高SPF防晒剂和抗炎成分吡罗昔康（piroxicam，一种非选择性环氧化酶（COX）抑制剂）的医学光保护策略在临床研究中显示可减少AK皮损、改善皮肤镜和反射共聚焦显微镜特征，并对野癌化有良好作用，耐受性佳。然而，系统维甲酸调节角质形成细胞生物学与局部光保护和抗炎干预的联合临床结果尚未充分探索。为此，研究人员开展了这项多中心、前瞻性、随机、开放标签研究，旨在评估口服视黄醇（50,000 IU/天）单用或联合含吡罗昔康0.8%和SPF50+的广谱医学光保护在轻中度AK患者中的疗效和耐受性，并探索性采用线场共聚焦光学相干断层扫描（LC-OCT）观察早期形态学变化。该论文发表在《Dermatology and Therapy》。
研究人员采用的关键技术方法包括：多中心随机开放标签设计，纳入来自意大利4家皮肤科诊所的117例轻中度AK患者（最多6个皮损），随机分配至口服视黄醇组（A组）、口服视黄醇联合医学光保护组（B组）或标准光保护建议组（C组），治疗6个月后随访3个月。主要疗效评估工具为光化性角化病面积和严重程度指数（AKASI），次要评估包括总体临床疗效（五级评分）、皮损清除率（五级评分）、耐受性评分（四级评分）以及额外治疗需求。在13例患者中进行了LC-OCT成像亚组分析，测量表皮/真皮厚度、角质层厚度及角质细胞非典型性分级。使用混合效应模型重复测量方差分析（ANOVA）进行组间比较，意向性治疗（ITT）分析为主要分析，符合方案（PP）分析为敏感性分析。
**研究结果**
**基线特征**
117例参与者（68例男性，49例女性，平均年龄70.5±8.0岁）随机分组，基线AKASI评分平均为3.2±1.8，符合轻中度AK队列特征。所有患者纳入ITT分析，99例（85%）完成研究纳入PP分析。
**AKASI评分变化**
A组（口服视黄醇）在治疗第6个月（T6）AKASI评分较基线显著下降19.3%（均值差[MD] 0.61，95% CI 0.11–1.11，p<0.05），第9个月（T9）下降22.5%（MD 0.71，95% CI 0.18–1.25，p<0.01）。B组（口服视黄醇+医学光保护）在所有时间点均显著下降：T3下降24.1%（MD 0.90，95% CI 0.42–1.39，p<0.0001），T6下降34.9%（MD 1.31，95% CI 0.86–1.76，p<0.0001），T9下降38.8%（MD 1.45，95% CI 0.95–1.95，p<0.0001）。C组（对照）无显著变化。组间探索性分析显示，B组在T3、T6、T9的改善均显著优于C组（p<0.05至p<0.0001），且B组在T6显著优于A组（p<0.05）。PP分析结果与ITT一致。
**次要疗效终点**
总体临床疗效被评为良好或非常好的比例：A组69%，B组88%。皮损清除率被评为良好或非常好的比例：A组56%，B组82%。各组需额外治疗（如光动力疗法或冷冻治疗）的患者数均为3例。耐受性总体良好，仅B组3例在T3报告耐受性评分1或2（轻度症状），C组2例在T6报告评分1，无患者报告评分3（严重症状），未正式记录治疗相关不良事件。
**LC-OCT成像分析**
在13例亚组患者中（A组6例，B组7例），3个月时两组表皮/真皮厚度和角质层厚度均有所下降，但仅B组下降达到统计学显著性（p<0.05）。角质细胞非典型性分级在两组均呈降低趋势，但未达统计学显著性。代表性图像显示B组患者治疗后角质层更规则，表皮-真皮结构更均匀，提示光损伤野的形态学改善趋势。
**讨论总结**
本研究表明，在轻中度AK患者中，口服视黄醇单用或联合医学光保护均可降低AKASI评分，其中联合策略（“In&Out”方案）起效更早、效果更持久。A组（单用视黄醇）的改善在后期时间点显著，而B组（联合治疗）在T3即达显著，提示系统调节角质形成细胞分化与局部光保护/抗炎机制可能存在互补效应。由于未设单用医学光保护组，无法区分联合组中口服视黄醇、SPF50+产品、吡罗昔康各自贡献。LC-OCT亚组显示联合组表皮和角质层厚度显著减少，提示对光损伤结构特征的可测量影响，但角质细胞非典型性改善未达统计学意义，受限于样本量。临床耐受性良好，无治疗相关不良事件，与既往中等剂量视黄醇短期安全性数据一致。但长期使用需关注代谢和骨骼影响，尤其在老年患者。研究局限性包括开放标签设计、缺乏单用医学光保护组、未正式测量依从性、样本量较小、随访较短、LC-OCT亚组探索性等。尽管如此，临床改善的一致性、支持性机制信号及良好安全性提示口服视黄醇（尤其联合医学光保护）是AK管理的合理策略。
**研究结论**
本研究为口服视黄醇补充剂在轻中度AK患者中单用或联合医学光保护可降低AK临床严重程度（以AKASI评分评估）提供了证据。联合方案相比单用口服补充剂与更快速和一致的临床改善相关。除临床疗效外，口服视黄醇在真实世界场景中可能具有实用优势，尤其在老年人群，其对局部治疗的依从性常不理想，且在感知日照减少的时期（如冬季）可能进一步下降。本研究中观察到的良好耐受性支持该方法的可行性，但需考虑长期安全性。总体而言，这些发现支持将口服视黄醇纳入AK多模式管理策略的合理性。需要进一步开展随机对照研究（包括单用医学光保护组和高风险患者）以确认这些结果并更好地定义系统补充剂在光损伤预防和治疗中的作用。
