抗高脂血症药物单用或联用在心血管疾病中的相对安全性和治疗疗效评价：随机对照研究

《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》：Evaluation of relative safety and therapeutic efficacy of antihyperlipidemic drug regimens used alone or in combination in cardiovascular disease: randomized controlled study

　　

摘要
背景 他汀类药物单药治疗是血脂异常患者降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和心血管风险的降脂治疗基石。然而，许多中高风险心血管患者单用他汀治疗未能达到推荐LDL-C目标，这促使研究人员对联合降脂策略产生兴趣。依折麦布通过抑制Niemann–Pick C1-like 1 (NPC1L1)蛋白抑制肠道胆固醇吸收，可在允许较低他汀剂量的同时增强LDL-C降低，可能改善耐受性。
目的 比较中等强度瑞舒伐他汀(10 mg)联合依折麦布(10 mg)与高强度瑞舒伐他汀(20 mg)单药治疗在血脂异常患者中的疗效和短期安全性。
方法 这项前瞻性随机对照研究纳入60例患者，这些患者在随机分配至瑞舒伐他汀/依折麦布(10/10 mg)联合治疗组或瑞舒伐他汀20 mg单药治疗组后完成了24周随访。在基线和第24周测量血脂谱、肝酶(AST和ALT)和肌酸激酶(CK)。在评估数据正态性后，使用重复测量一般线性模型和混合模型方差分析(ANOVA)分析连续变量。安全性评估包括生化监测和不良事件的临床评估。
结果 两个治疗组的总胆固醇和LDL-C均较基线显著降低(均p?结论 中等强度瑞舒伐他汀联合依折麦布在24周内达到了与高强度瑞舒伐他汀相当的降脂疗效，同时肝酶相对升高更小。这些发现表明，对于需要强化LDL-C降低的特定患者，联合治疗代表了一种合理的治疗替代方案；然而，需要更大规模、更长随访的多中心研究来确定比较性心血管结局和总体安全性。
临床试验 https://clinicaltrials.gov/study/NCT07313124。

**论文解读：瑞舒伐他汀联合依折麦布与高强度瑞舒伐他汀单药治疗在血脂异常患者中的疗效与安全性比较：一项随机对照研究**

**研究背景**
血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要可改变危险因素，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）持续升高会促进动脉壁脂质沉积，加速斑块形成。他汀类药物通过竞争性抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶减少肝脏胆固醇合成，是降脂治疗的基石。然而，许多中高心血管风险患者即使接受强化他汀治疗仍无法达到国际指南（如欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会）推荐的LDL-C目标。此外，增加他汀剂量可能增加肝酶升高、肌肉症状等不良反应，影响治疗依从性。依折麦布通过抑制肠道刷状缘上的Niemann–Pick C1-like 1（NPC1L1）转运蛋白选择性阻断胆固醇吸收，与他汀联用可产生协同降LDL-C作用，同时允许使用较低他汀剂量。IMPROVE-IT试验已证实联合治疗能进一步降低LDL-C并改善高心血管风险患者结局。但中等强度他汀联合依折麦布与高强度他汀单药比较的短期安全性和耐受性证据仍有限。因此，本研究旨在比较瑞舒伐他汀10 mg加依折麦布10 mg与瑞舒伐他汀20 mg单药治疗在血脂异常患者中的疗效与短期安全性。

**研究内容与结论**
这是一项前瞻性、随机、平行组、开放标签、单中心对照研究，在Beni-Suef大学医院进行。共筛查86例患者，69例符合条件并随机分配，最终60例（每组30例）完成24周随访并纳入符合方案分析。两组基线特征（年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、既往心肌梗死、左心室射血分数等）无显著差异。主要疗效终点为LDL-C从基线至第24周的变化，次要终点包括总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯的变化，安全性终点包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和肌酸激酶（CK）的变化及不良事件。

**主要关键技术方法**
1. 前瞻性随机对照试验设计：采用计算机生成随机序列，分配隐藏使用顺序编号、不透明、密封信封；实验室人员和统计师对分组设盲。
2. 重复测量一般线性模型（GLM）和混合模型方差分析（ANOVA）：用于评估治疗效应、时间效应及治疗-时间交互作用，并校正Bonferroni校正。
3. 生化监测：基线和第24周空腹采集静脉血，检测血脂四项（总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯）、肝酶（AST、ALT）和肌酸激酶（CK）。
4. 样本量计算：基于EXPLORER研究结果，使用G*Power软件，设定α=0.05，检验效能85%，计算每组至少24例，考虑20%脱落率，最终每组纳入30例。

**研究结果**
**主要结局：LDL-C变化**
两组LDL-C均较基线显著降低（均p<0.001）。联合治疗组治疗后LDL-C显著低于单药组（71.83±12.14 vs. 86.30±23.87 mg/dL，p=0.004）。但重复测量分析显示治疗-时间交互作用不显著（F(1,58)=0.033，p=0.857），提示两组LDL-C降幅随时间的趋势相似。

**次要疗效结局**
- **总胆固醇**：两组均较基线显著降低（均p<0.001），但组间无显著差异（治疗后148.76±23.23 vs. 153.16±29.34 mg/dL，p=0.522），治疗-时间交互作用不显著（p=0.113）。
- **HDL-C**：仅单药组显著升高（41.03±6.40至45.63±7.87 mg/dL，p=0.018），联合组变化不显著（p=0.715），但组间差异无统计学意义（p=0.722），交互作用不显著（p=0.201）。
- **甘油三酯**：两组均显著降低（均p<0.001），组间差异无统计学意义（96.86±24.13 vs. 109.76±34.57 mg/dL，p=0.099），交互作用不显著（p=0.560）。

**安全性结局**
- **肝酶和肌酸激酶**：两组AST、ALT、CK均较基线显著升高（均p<0.001），但治疗后绝对值组间无显著差异（AST：p>0.999；ALT：p=0.489；CK：p=0.922）。重复测量分析显示治疗-时间交互作用不显著（AST：p=0.301；ALT：p=0.058；CK：p=0.210）。平均AST和ALT值始终远低于临床显著肝毒性阈值（正常上限3倍）。
- **百分比变化**：联合治疗组AST中位数百分比升高显著低于单药组（15.38% vs. 35.71%，p=0.015），ALT也显著更低（14.28% vs. 21.11%，p=0.018）。但绝对值仍在临床可接受范围内。总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯和CK的百分比变化组间无显著差异。
- **不良事件**：24周随访期间无主要不良心血管事件（MACE）发生，未报告临床显著肌肉毒性。

**讨论与结论**
本研究提示中等强度瑞舒伐他汀联合依折麦布在24周内达到与高强度瑞舒伐他汀单药相当的降脂疗效，且联合治疗组LDL-C最终水平更低，肝酶相对升高更小。尽管两组肝酶绝对值均在安全范围内，但联合治疗组酶学升高幅度更小可能反映更好的耐受性。这与IMPROVE-IT等研究一致，支持他汀-依折麦布联合治疗作为需要强化LDL-C降低患者的合理选择。然而，研究未设计评估长期心血管结局，且样本量较小、单中心、随访期短，结论需谨慎解读。

**结论部分翻译**
在这项前瞻性随机对照研究中，中等强度瑞舒伐他汀联合依折麦布在24周治疗期间达到了与高强度瑞舒伐他汀单药治疗相当的降脂疗效，治疗后LDL-C浓度显著更低，肝酶相对升高更小。重要的是，两个治疗组的绝对肝酶值均保持在临床可接受范围内，表明观察到的生化差异不代表临床显著肝毒性。尽管这些发现支持瑞舒伐他汀-依折麦布联合治疗作为需要强化LDL-C降低患者合理治疗选择，同时可能限制他汀暴露，但本研究尚无足够统计学效能建立长期心血管结局或总体安全性的优效性或非劣效性。未来需进行足以检验效能、更长随访的多中心随机对照试验，评估LDL-C目标达标率、心血管事件减少、他汀相关肌肉症状、肾脏安全性及患者报告结局，以进一步确定联合降脂治疗在当代心血管风险管理中的角色。