儿童脑肿瘤治疗期间的急性肾损伤：一项针对幸存者的回顾性分析

《Pediatric Research》：Acute kidney injury during treatment of pediatric brain tumors: a retrospective analysis of survivors

　　

背景：儿童癌症幸存者面临癌症治疗的短期和长期并发症风险，包括急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD）。研究人员的目的是评估AKI发生率，检查儿童中枢神经系统（CNS）肿瘤治疗期间AKI的潜在危险因素，并评估幸存者中的肾功能损害。研究人员假设任何化疗暴露和负担将与较高的AKI风险相关。方法：研究人员回顾了2007年至2015年间接受治疗的儿童CNS肿瘤幸存者的医疗记录。主要结局是癌症治疗期间AKI的频率。次要结局是治疗期间严重AKI（sAKI）的发生以及治疗完成5年以上慢性肾损伤标志物（估算肾小球滤过率<90 ml/min/1.73m²或蛋白尿）的存在。结果：研究期间有123例患者接受了CNS肿瘤治疗。在41例有足够血清肌酐（SCr）数据可用于评估AKI的患者中，12例发生了AKI。化疗暴露与较高的AKI发生率相关。56%的患者在幸存者期出现慢性肾损伤。结论：急性肾损伤和慢性肾损伤在CNS肿瘤患者中常见，但检测受到肿瘤类型异质性和足够的SCr可用性的限制。影响：急性肾损伤（AKI）在儿童中枢神经系统肿瘤治疗期间常见。AKI检测受到高危患者中足够的血清肌酐测量可用性低的限制。这项纵向队列将癌症治疗期间的AKI存在与幸存者期的慢性肾脏病联系起来。将AKI确定为CKD危险因素可以为预防措施提供信息并改进监测策略。

儿童中枢神经系统肿瘤（CNS tumor）是0–14岁儿童中最常见的实体恶性肿瘤，其5年生存率虽已升至63.8%，但幸存者仍面临治疗相关并发症的显著风险，包括急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD）。既往研究多聚焦于所有儿童癌症患者，对CNS肿瘤幸存者中AKI的发生率、危险因素及长期肾脏结局的评估较为有限，且检测受限于血清肌酐（SCr）测量的可用性不足及肿瘤类型的异质性。为此，研究人员开展了一项回顾性单中心队列研究，旨在明确CNS肿瘤治疗期间AKI的发生频率及其潜在危险因素，并评估幸存者（survivors）中的肾功能损害情况。该研究基于Cincinnati儿童医院医学中心（CCHMC）神经肿瘤幸存者项目，纳入2007年至2015年间接受治疗的123例CNS肿瘤幸存者，通过分析其电子病历数据得出以下结论：AKI在治疗期间常见（29.3%），且仅在接受化疗的患者中出现；化疗暴露与较高的AKI发生率显著相关，接受颅脊髓照射（CSI）的患者AKI发生率也更高；幸存者中超过一半（55.6%）在随访期出现慢性肾损伤（chronic kidney injury）标志物异常，其中AKI患者中慢性肾损伤发生率更高（41.7% vs 12.5%）。该研究的重要性在于，将CNS肿瘤治疗期间的AKI存在与幸存者期的CKD联系起来，为识别高危患者并实施针对性预防措施提供了依据，研究结果发表在《Pediatric Research》。

研究人员为开展该研究主要采用了以下关键技术方法：回顾性单中心队列设计，从CCHMC神经肿瘤幸存者项目数据库中筛选2007–2015年间治疗的CNS肿瘤幸存者，样本队列来源明确为该机构。使用KDIGO标准基于SCr定义AKI，严重AKI（sAKI）定义为KDIGO 2–3期持续2天以上或1期持续3天以上。通过核医学Tc-99m-DTPA测定GFR，或使用cystatin C及SCr（≤25岁用Schwartz方程，>25岁用2021 CKD-EPI方程）估算eGFR。慢性肾损伤标志物包括eGFR<90 ml/min/1.73m²（连续两次间隔≥3个月）、尿蛋白肌酐比（UPCR）>0.2 mg/mg或尿白蛋白肌酐比（UACR）>30 mg/g。统计分析采用χ²检验、Fisher精确检验、Wilcoxon-Mann-Whitney检验及多元回归，以评估AKI发生率的危险因素。

研究结果部分保留了论文中的小标题，并基于原始数据凝练如下：

**Demographics**：通过描述性统计分析，纳入的41例有足够SCr数据的患者中位年龄为10岁（IQR 4–13），治疗中位时长为2个月（IQR 0–13）。多数胶质瘤、胚胎性肿瘤（embryonal tumors）和生殖细胞肿瘤（germ cell tumors）患者接受了化疗，所有胚胎性肿瘤均接受手术、化疗和颅脊髓照射（CSI）治疗。

**Acute kidney injury during CNS tumor treatment**：通过分析SCr数据，12例患者（29.3%）在治疗期间发生29次AKI事件，其中12次为严重AKI（sAKI），AKI发生率为6.3次/100人-月。化疗暴露患者中AKI发生率显著高于无化疗者（p=0.003），接受CSI的患者AKI发生率更高（46.7% vs 11.1%，p=0.047）。接受2种以上肾毒性化疗药物的患者中，7/14发生AKI，其中5例为sAKI。多因素分析及Poisson回归显示，年龄较大、化疗暴露及CSI与AKI风险增加相关。

**Sufficient serum creatinine availability during cancer treatment**：通过比较不同治疗组的SCr数据可用性，发现接受放疗、手术和化疗联合治疗的患者中62.1%有足够SCr数据，高于仅接受单一治疗的患者（9.8%–50%）。多因素分析显示，年龄较大（OR 1.2）、治疗时长较长（OR 1.1）和化疗（OR 9.3）与足够SCr数据可用性显著相关（p<0.05）。82例因SCr数据不足而被排除的患者更年轻、治疗时长更短，且更可能接受卡铂治疗。

**Chronic kidney impairment during survivorship**：通过随访期GFR评估及尿蛋白分析，在35例患者中共进行112次GFR评估（中位随访时间84.5个月），中位eGFR为96.5 ml/min/1.73m²。20%的患者有连续两次eGFR<90 ml/min/1.73m²，无一例出现eGFR<60 ml/min/1.73m²。2例患者出现UACR或UPCR异常，且均曾在治疗期间发生过AKI。总体而言，55.6%的患者在随访中出现低eGFR或蛋白尿（chronic kidney injury markers），其中AKI患者中该比例为41.7%，高于无AKI患者的12.5%（p=0.086）。男性患者的慢性肾损伤发生率更高（36.8% vs 5.9%，p=0.044）。

讨论部分指出，该研究AKI发生率（29.3%）低于Park等报道的48%，但可能与基线SCr数据可用性差异有关；化疗暴露是主要危险因素，与既往研究一致。慢性肾损伤在幸存者中普遍存在（55.6%），高于部分文献报道的26%–14%，可能与更长的随访期及纳入蛋白尿作为标志物有关。值得注意的是，仅52%的胚胎性肿瘤患者有足够SCr数据，提示部分AKI可能未被检测到。研究局限性包括样本量小、SCr可用性低、肿瘤类型及治疗方案的异质性，以及未纳入尿量、肾毒性抗生素使用等其他危险因素。结论部分翻译如下：在具有足够SCr可用性的儿科CNS肿瘤幸存者队列中，年龄较大和接受化疗的患者（尤其是高危肿瘤如生殖细胞和胚胎性肿瘤）中观察到更多AKI。对这一群体进行治疗期间和治疗后的肾功能密切监测可能有助于早期发现AKI和CKD，从而实施预防措施以减缓肾脏疾病进展。认识到实验室监测的局限性和癌症亚型及治疗方案异质性，未来研究的目标是进一步明确CNS肿瘤患者中哪些人群最能从治疗期间和后的密切肾功能监测中获益，以及如何利用新型生物标志物如cystatin C和NGAL丰富肿瘤学人群中的AKI和CKD监测。