综述：新型脂蛋白(a)疗法：一项全面综述

《Current Atherosclerosis Reports》：Novel Lipoprotein (a) Therapies: A Comprehensive Review

　　

综述目的：脂蛋白(a) [Lp(a)] 是动脉粥样硬化性心血管疾病和钙化性主动脉瓣狭窄的遗传决定、独立风险因素。血浆Lp(a)水平具有70-90%的遗传性，对生活方式改变基本无反应，且难以通过他汀类药物和PCSK9抑制剂等常规降脂药物控制。强效RNA疗法的开发为特异性靶向并显著降低Lp(a)提供了新机遇。研究人员审查了截至2026年中期的可用1-3期试验数据、监管更新和试验注册信息，以概述当前研发管线、正在进行的的心血管结局试验（CVOTs）以及新的机制和基因组学方法。近期发现：五种涵盖三种机制的药物已进入后期开发阶段。Pelacarsen是一种GalNAc偶联的反义寡核苷酸（ASO），通过降低肝脏apo(a) mRNA使Lp(a)降低约80%，是3期Lp(a) HORIZON试验的研究对象，结果预计于2026年底公布。三种小干扰RNA（siRNA）药物，即olpasiran（降低>95%，OCEAN(a)-Outcomes）、lepodisiran（单次给药后降低93.9%，效果持续超过12个月，ACCLAIM-Lp(a)）和zerlasiran（降低96.4%），可实现每季度或可能每年一次的给药。Muvalaplin是首个口服小分子Lp(a)抑制剂，通过干扰apo(a)-ApoB颗粒形成，在2期KRAKEN试验中将完整Lp(a)降低高达85.8%；其3期CVOT（MOVE-Lp(a)）正在进行中。此外，针对LPA基因的基于CRISPR/Cas9的肝脏基因编辑（CTX320）已进入1期研究。迄今为止，所有药物均显示出良好的安全性。总结：Lp(a)治疗领域已从基础科学转向活跃的后期临床研发管线。这些CVOTs的阳性结果可能导致监管批准和指南更新，影响全球数亿高风险患者。最近的指南现在推荐普遍测量Lp(a)，以预期在未来1-2年内将有更有效的疗法可用。图形摘要：由BioRender创建。https://biorender.com/y1mu0lh

**引言**

脂蛋白(a) [Lp(a)] 已被确立为动脉粥样硬化性血管疾病（ASCVD）、钙化性主动脉瓣狭窄及其他心血管疾病的独立遗传决定因果风险因素。Lp(a)是一种结构独特的巨大分子，由载脂蛋白B-100（ApoB）与由6q26-27号染色体上的LPA基因编码的载脂蛋白(a)共价连接组成，富含氧化磷脂，赋予其致动脉粥样硬化、血栓形成和促炎特性。Lp(a)水平大约有70%至>90%由遗传决定，Lp(a)水平<75 nmol/L（30 mg/dL）的个体被认为是低风险，Lp(a)水平≥125 nmol/L（50 mg/dL）的个体被认为是高风险，而Lp(a)水平在75至125 nmol/L（30–50 mg/dL）之间的个体处于中等风险。Lp(a)升高（>100–125 nmol/L，约50 mg/dL）影响全球约20%的人口。Nordestgaard和Langsted报告称，脂蛋白(a)浓度在东亚、欧洲和东南亚的个体中最低；在南亚、中东和拉丁美洲的个体中中等；在非洲的个体中最高。由于Lp(a)水平由遗传决定，与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）不同，它们对生活方式改变（如饮食调整）或常规降脂治疗（如他汀类药物，这是ASCVD预防的主要基石）基本无反应。尽管Lp(a)已被确立为ASCVD的强独立风险因素，但目前治疗选择仍然有限。然而，近年来，随着五种研究性药物进入高级临床开发阶段，多项里程碑式的心血管结局试验已完成或正在进行，以及首个获批的Lp(a)降低疗法有望在未来1-2年内问世，药理学领域取得了显著创新。

**Lp(a)升高与心血管疾病之间的机制关系**

Lp(a)主要通过三个相互关联的途径驱动ASCVD，每个途径都放大其他途径，即：致动脉粥样硬化性、促血栓形成/抗纤维蛋白溶解性，以及通过氧化磷脂（OxPLs）的促炎信号传导。Lp(a)通过其OxPL成分，增加内皮粘附分子和细胞因子的表达，在体外促进单核细胞迁移。Lp(a)也比LDL更容易在动脉内膜中积聚，部分原因是apo(a)的结构特征改善了其与内膜蛋白聚糖的结合。一旦沉积，它会刺激泡沫细胞形成、平滑肌细胞增殖和斑块生长。Lp(a)通过其成分apo(a)促进血凝块形成并抑制血凝块分解，apo(a)与纤维蛋白溶酶原（分解纤维蛋白凝块的前体）相似。由于apo(a)与纤维蛋白溶酶原竞争结合纤维蛋白和细胞表面受体，它阻碍了纤维蛋白溶解，而自身不会成为活性酶。因此，高水平的Lp(a)改变了止血平衡，有利于血凝块稳定性。Lp(a)还主要携带血浆中的OxPLs。这些生物活性脂质，通过Lp(a)表面的磷脂酰胆碱的氧化修饰产生，激活内皮细胞和单核细胞上的模式识别受体，导致粘附分子表达、细胞因子分泌和炎症反应增强。在主动脉瓣中，OxPLs通过诱导瓣膜间质细胞的成骨细胞转分化促进钙化，这解释了为什么Lp(a)与钙化性主动脉瓣狭窄的相关性比LDL更强，尽管LDL在冠状动脉疾病中起更大作用。这三种相互关联的机制表明，富含Lp(a)的斑块更富含脂质、更易发炎且易发生血栓形成。当这样的斑块破裂时，受损的纤维蛋白溶解导致更大、更持久的血栓，而OxPL负荷加剧了炎症。这解释了为什么孟德尔研究表明，归因于Lp(a)的心血管风险与其单独的胆固醇含量不成比例，以及为什么即使在接受最大剂量他汀治疗且LDL-C控制良好的患者中，它仍然是一个风险。

**Lp(a)升高的药理学管理**

目前有几种药物处于不同的开发阶段，旨在降低高Lp(a)水平。多项大型临床试验正在进行，以评估其安全性、耐受性和有效性。虽然一些新疗法仍在研究中，但现有的降脂治疗已评估了它们对降低Lp(a)的影响。这些研究显示出混合的、通常是适度的结果，突显了对更具靶向性的治疗选择的迫切需求。

**当前降脂疗法**

* **他汀类药物**：他汀类药物已被确立为降脂药物的金标准。他汀类药物仍然是降低LDL-C治疗的基石，所有主要指南都推荐在Lp(a)升高的患者中强化LDL-C降低（包括使用他汀类药物），因为无论Lp(a)状态如何，降低LDL-C的心血管益处已得到充分证实。然而，他汀类药物本身并不降低Lp(a)；证据反而表明，他汀类药物可能使Lp(a)水平升高约10-20%。此外，一项荟萃分析的证据表明，他汀类药物不能改善Lp(a)血浆水平或降低与Lp(a)水平升高相关的CVD风险。然而，一项对七项随机、安慰剂对照他汀类药物结局试验（4D, 4S, FLARE, JUPITER, LIPID, MIRACL, 和TNT）的汇总个体患者数据荟萃分析发现，他汀类药物治疗对Lp(a)水平没有显著的整体变化，表明较小研究中报告的中度升高并不代表一致、具有临床意义的效果。

* **烟酸**：多年来，烟酸在与他汀类药物联合使用时，以推荐剂量每天1-3克用于管理血脂异常。过去几年出现的数据引发了人们对烟酸作为降低CVD风险的有效药物疗效的担忧。结局试验（AIM-HIGH和HPS2-THRIVE）显示没有额外的心血管益处，并且有显著的副作用（潮红、肝毒性、新发糖尿病、肌病）。D'Andrea等人在他们对119项临床试验的荟萃分析和系统评价中证明，尽管缓释烟酸目前用作血脂异常的单药治疗，但其适应症基于较旧研究的结果，可能与当代管理指南不一致。

* **PCSK9抑制剂**：前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）是一种蛋白质，与LDL受体的特定区域结合，形成复合物，当内化时，会导致LDLR的溶酶体降解，并降低LDL-C从循环中的清除。PCSK9抑制剂，如evolocumab和alirocumab，是抑制PCSK9活性的单克隆抗体，从而降低循环LDL-C水平。在ODYSSEY OUTCOMES试验中，alirocumab使Lp(a)中位数降低5 mg/dL，每降低5 mg/dL Lp(a)与CVD风险降低2.5%相关。而在FOURIER试验中，evolocumab使Lp(a)水平中位数降低26.9%。

* **Inclisiran**：小干扰RNA（siRNA）利用核苷酸碱基配对互补性结合并抑制特定信使RNA（mRNA）序列的翻译，从而沉默基因表达，这将在本综述的后面部分进一步讨论。Inclisiran是一种siRNA，通过减弱肝脏PCSK9的合成发挥作用。这种对PCSK9产生的抑制主要导致肝细胞细胞膜上LDLR的增加，并随后增强LDL-C的清除。降低Lp(a)是inclisiran的伴随有益效果，正如在几项ORION试验中所证明的。ORION-1试验报告Lp(a)水平降低15%至26%，而在ORION-9、-10和-11试验中，inclisiran从基线到第540天使Lp(a)水平分别降低了13.5%、21.9%和18.6%。此外，ORION-11试验的一项预设分析显示，在第540天，Lp(a)水平显著降低了28.5%。

* **脂蛋白分离术**：涉及体外清除，可使Lp(a)水平降低60-75%，推荐用于尽管接受了最大限度的药物治疗降脂但仍患有进行性心血管疾病的高风险患者。重要的是要注意，FDA迄今为止尚未批准任何药理学干预来降低Lp(a)水平，包括上述提到的；然而，脂蛋白分离术可用于选定的高风险患者。一些主要考虑因素包括短暂效果（水平通常在1-2周内反弹）、手术负担和可及性有限。

**当前在研药物**

降低Lp(a)的新疗法包括基于核酸的药物，如反义寡核苷酸（ASOs）和siRNA，为靶向肝细胞中的LPA转录本并强效抑制Lp(a)产生提供了有前景的策略。

* **反义寡核苷酸 (ASOs)**：ASOs是合成的单链寡核苷酸，长度可达30个碱基，靶向并结合特定的RNA。它们通过阻断、降解，或更常见的是通过核糖核酸酶H（RNase H）机制切割来阻碍翻译，作用于Watson-Crick互补性。Pelacarsen（以前称为AKCEA-Apo(a)-LRx或TQJ230或ISIS 681257或IONIS-Apo(a)-LRx）代表了该领域的突破。Pelacarsen是第二代ASO的一个例子。它具有一个化学连接的三叉N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）分子。该复合物被肝细胞上丰富的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）迅速摄取，而肝细胞正是产生Lp(a)的细胞。Pelacarsen进入肝细胞核，特异性结合编码载脂蛋白(a) [apo(a)]的mRNA，形成mRNA-ASO双链体，被核糖核酸酶H（RNase H）选择性切割，从而阻断apo(a)产生并降低Lp(a)水平。随机试验已证明ASO在显著降低血浆Lp(a)水平方面的有效性。Tsimikas等人进行了一项为期2期的双盲剂量范围RCT，涉及286名已确诊CVD且Lp(a)水平至少为60 mg/dL的患者。这些患者被分配接受pelacarsen 20、40或60 mg每4周；20 mg每2周；20 mg每周；或安慰剂皮下注射6至12个月。Pelacarsen与血浆Lp(a)水平的剂量依赖性降低相关，各剂量组的平均降低范围从35%到80%，而安慰剂组降低6%（p值范围从0.003到<0.001）。在最高剂量组的患者中，98%的患者Lp(a)水平达到≤50 mg/dL，71%的患者达到≤30 mg/dL。一项正在进行的3期临床试验NCT04023552，正在评估使用Pelacarsen（TQJ230）降低脂蛋白(a)对已确诊CVD患者主要心血管事件的影响（Lp(a)HORIZON），预计将于2026年完成。其他正在进行的pelacarsen研究包括：Lp(a)FRONTIERS CAVS（NCT05646381），一项2期研究，评估pelacarsen对患有轻度至中度CAVS和Lp(a)升高的患者钙化性主动脉瓣狭窄进展的影响；Lp(a)FRONTIERS PEARL（NCT07625306），一项新的3b期研究（截至2026年5月尚未招募），评估在近期发生ACS（STEMI/NSTEMI）且Lp(a)升高的美国患者中启动pelacarsen，并进行冠状动脉斑块子研究；预计开始于2026年8月；以及一项3b期多样性研究（NCT06267560），专门针对Lp(a)升高且已确诊ASCVD的美国黑人/非裔美国人和西班牙裔患者（主要完成于2026年3月），解决了Lp(a)试验中代表性方面的关键公平性差距。

* **小干扰RNA (siRNAs)**：siRNA通常是长度为21-23个核苷酸的双链RNA分子，包含一条过客链（正义链）和一条引导链（反义链）。它们的长度必须小于30个核苷酸；否则，siRNA可能被先天免疫受体（如Toll样受体）识别为抗原。siRNA由一条与靶mRNA结合的引导链和一条过客链组成。在细胞内，它成为RNA诱导沉默复合物（RISC）的一部分。过客链被释放，当引导链与其靶序列配对时，允许活性RISC切割靶mRNA。siRNA提供了一种独特的基因沉默机制，而siRNA技术的最新进展使得安全、强效且持久的靶点抑制成为可能。Olpasiran（以前称为AMG 890或ARO-LPA），由Amgen开发，是一种合成的、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的（肝细胞靶向）靶向LPA的siRNA，修饰有2'-氟和2'-甲氧基取代，以及末端的硫代磷酸酯核苷酸间连接以帮助稳定双链体。Olpasiran被加载到RISC中，RISC重复切割apo(a) mRNA，从而实现比pelacarsen更低的给药频率。Koren等人证明，从一组初始的108个靶向人LPA的siRNA序列中，使用生物信息学算法选择，Olpasiran成为临床测试的领先候选药物。这项1期研究（NCT03626662）在八个中心进行，显示Lp(a)降低呈剂量反应方式，队列1-5的最大平均百分比变化范围从-71%到-97%，队列6和7从-76%到-91%。队列1-5的Lp(a)最大绝对变化范围从-85 nmol/L到-140 nmol/L，队列6和7从-198 nmol/L到-266 nmol/L。基于上述临床试验，进行了另一项1期随机平行组研究，涉及健康日本和非日本受试者（共27人）。该研究评估了olpasiran在日本受试者中单次递增剂量以及在非日本受试者中固定剂量75 mg的效果。Lp(a)水平从基线呈剂量比例降低，范围从56%到99%。这些降低在给药后第4天即被注意到。值得注意的是，Lp(a)的效果在日本和非日本受试者之间没有显著差异。在基线平均值约为260 nmol/L的281名入组患者中，OCEAN(a)-DOSE试验中，olpasiran治疗以剂量依赖性方式显著降低了脂蛋白(a)水平，安慰剂校正的平均百分比变化为：10 mg剂量组-70.5%，每12周给药75 mg剂量组-97.4%，每12周给药225 mg剂量组-101.1%，每24周给药225 mg剂量组-100.5%（所有与基线比较P < 0.001）。2期OCEAN(a)-DOSE数据显示Lp(a)几乎完全抑制，225 mg剂量的安慰剂校正降低超过100%。在延长期期间，即使在停止治疗近一年后，Lp(a)水平仍保持在基线以下约40-50%。这种显著的停药后持续性，在pelacarsen中未观察到，可能源于RISC介导的与RNase H介导的mRNA沉默动力学差异。此外，在OCEAN(a)-DOSE试验中，olpasiran在第36周显著降低了OxPL-apoB（OxPL载荷的指标），降低约51.6%，尽管它没有显著降低hs-CRP或IL-6。这表明降低OxPL可能提供超出仅仅降低Lp(a)质量的抗动脉粥样硬化益处，这一发现具有重要的机制意义。正在进行的3期临床试验（OCEAN(a))-Outcomes，NCT05581303，比较了olpasiran治疗与安慰剂对已知患有动脉粥样硬化性心血管疾病且Lp(a)升高的参与者发生冠心病死亡、心肌梗死或紧急冠状动脉血运重建风险的影响。OCEAN(a)-Outcomes试验预计将于2026年12月完成，结果预计在2027年公布。olpasiran的正在进行的试验包括OCEAN(a)-CCTA（NCT07293260），一项最近启动的随机研究，预计于2026年3月开始，评估olpasiran使用冠状动脉CT血管造影对冠状动脉斑块负荷的影响。此外，OCEAN(a)-PreEvent（NCT07136012）于2025年8月启动，目前正在招募，是一项里程碑式的3期试验，研究olpasiran用于Lp(a)升高但无既往心血管事件患者的一级预防。该试验预计于2031年10月结束，至关重要：大多数Lp(a)高的患者在发生任何心血管事件前就已确诊，其结果将决定预防性降低Lp(a)是否合理。Zerlasiran（以前称为SLN360）是另一种带有三叉GalNAc分子的siRNA偶联物，靶向并抑制肝细胞中LPA mRNA翻译成apo(a)。SLN360在原代人肝细胞和健康食蟹猴中显著降低了LPA mRNA分子，导致血清Lp(a)从基线降低超过95%，持续至少9周。在第一项涉及32名血清Lp(a)水平升高（超过70 mg/dL）的健康参与者的1期研究（APOLLO试验）中，评估了药物的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。参与者被随机分配接受单次递增剂量的SLN360（30、100、300和600 mg）或安慰剂，主要终点是评估第150天的安全性、耐受性以及对血清Lp(a)水平的影响。Lp(a)水平的降低在600 mg SLN360剂量组达到峰值98%（30 mg：-46%，100 mg：-86%，300 mg：-96%，600 mg：-98%，安慰剂：-10%），降低水平维持到第150天，且安全性良好。在涉及欧洲和南非26个地点、血清脂蛋白(a)浓度大于或等于125 nmol/L的稳定型ASCVD患者的2期临床多中心试验中，与安慰剂组相比，Zerlasiran耐受性良好，从基线到第36周，脂蛋白(a)浓度的平均时间加权百分比变化为：450 mg每24周组-85.6%（95% CI，-90.9%至-80.3%），300 mg每16周组-82.8%（95% CI，-88.2%至-77.4%），300 mg每24周组-81.3%（95% CI，-86.7%至-76.0%）。Zerlasiran在300 mg和600 mg剂量下显示出Lp(a)降低超过90%，单次注射后降低持续至60周随访，且无安全性问题。Lepodisiran（以前称为LY3819469），由Eli Lilly开发，也是一种具有独特四环结构的GalNac siRNA，旨在通过靶向肝脏产生apo(a)来实现Lp(a)合成的持久降低。在一项在美国和新加坡进行的1期临床试验中，招募了48名无CVD且Lp(a)水平超过30 mg/dL的受试者。参与者被随机分配接受安慰剂或单次皮下注射lepodisiran（4 mg、12 mg、32 mg、96 mg、304 mg和608 mg）。Lepodisiran导致血清Lp(a)水平呈剂量依赖性降低，所研究的三个最高剂量（96、304和608 mg）的最大中位数变化超过90%。在2期（ALPACA）试验（NCT05565742）中，在12个国家66个中心的320名参与者被招募，中位基线浓度为253.9 nmol/L。该研究评估了五种给药方案：在第0天和第180天给予16 mg、96 mg或400 mg的lepodisiran；在第0天给予400 mg并在第180天给予安慰剂；以及双安慰剂组。主要终点，评估从第60天到第180天安慰剂校正的Lp(a)平均变化，显示16 mg组降低-40.8%（95% CI，-55.8至-20.6），96 mg组降低-75.2%（95% CI，-80.4至-68.5），汇总400 mg组降低-93.9%（95% CI，-95.1至-92.5）。一年时，双剂量400 mg组的Lp(a)水平仍比基线低91%；在18个月时，单次注射400 mg后，Lp(a)水平仍比基线低74%。这些发现强烈表明，每年一次给药在临床上是可行的。正在进行的ACCLAIM-Lp(a) 3期试验（NCT06292013）预计将成为历史上规模最大的Lp(a)结局试验，预计将在932个地点招募17,300名参与者。其设计独具雄心：与HORIZON和OCEAN(a)不同，它包括二级预防（已确诊ASCVD）和高风险一级预防人群。纳入阈值设定为Lp(a) ≥ 175 nmol/L，主要终点是首次发生4点MACE的时间。该研究预计于2029年完成。该试验有可能重塑ASCVD背景之外的心血管预防指南。

* **小分子抑制剂**：Muvalaplin（以前称为LY3473329）是一种首创的小分子，旨在抑制Lp(a)颗粒的形成，代表首个专门开发用于降低血清Lp(a)水平的口服药物。Muvalaplin功能的主要机制是其可能与apo(a)中无法与ApoB100相互作用的自然变异体相似。它不是靶向apo(a) mRNA，而是通过阻断apo(a)特定区域（KIV-7和KIV-8 kringle结构域）与LDL样颗粒上的ApoB-100之间的初始非共价相互作用，来阻止Lp(a)颗粒组装。这种中断阻止了二硫键形成，并阻止了Lp(a)形成。Nicholls等人最近的一项1期随机、安慰剂对照人体试验的结果评估了muvalaplin对血清Lp(a)水平的影响。分为两组后，一组接受单次递增剂量的muvalaplin（范围从1 mg到800 mg），而第二组由Lp(a)浓度高于30 mg/dL的参与者组成，接受多次每日单剂量的muvalaplin（30-800 mg）持续两周。主要结局评估了安全性、耐受性、药代动力学和药效学参数。该药物在1天内迅速降低血清Lp(a)水平，重复给药后以剂量依赖性方式进一步降低，每日口服方案持续2周后降低高达65%。值得注意的是，Lp(a)水平的最大降低出现在第14和15天，并且这些降低持续到末次给药后长达50天，特别是对于≥300 mg的剂量。Muvalaplin不干扰纤维蛋白溶酶原，也不引起其他血脂参数的显著变化。在2期KRAKEN试验（NCT05563246）中，该试验在亚洲、欧洲、澳大利亚、巴西和美国的43个地点招募了233名Lp(a) > 175 nmol/L且心血管风险高的成年人，随机分配接受安慰剂或剂量为10 mg/d、60 mg/d或240 mg/d的muvalaplin治疗12周。Muvalaplin使用完整脂蛋白(a)检测法产生安慰剂校正的脂蛋白(a)降低：10 mg/d组最多-47.6%（95% CI，35.1–57.7%），60 mg/d组-81.7%（95% CI，78.1–84.6%），240 mg/d组-85.8%（95% CI，83.1–88.0%）；使用载脂蛋白(a)检测法降低最多-40.0%至70.0%，且未增加具有临床意义的不良事件。为了评估muvalaplin对MACE的影响，一项针对10,450名患者的正在进行的MOVE-Lp(a) 3期试验于2025年底开始，预计于2031年完成。如果成功，muvalaplin将成为首个口服Lp(a)降低疗法，标志着全球可能数以亿计需要治疗的患者治疗模式的转变。

**其他目前正在开发的药物**

Obicetrapib是一种由NewAmsterdam Pharma开发的口服胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，作为血脂异常患者高强度他汀类药物治疗的辅助药物进行测试。尽管并非主要设计用于降低Lp(a)，但ROSE1和ROSE2 2期试验显示，与安慰剂相比，obicetrapib将Lp(a)降低了超过57%。这是除了其主要的LDL降低作用之外的一个显著的脱靶益处。因此，为ASCVD管理提供了有前景的潜力。正在进行的VINCENT试验（NCT06496243）于2024年12月启动，主要评估obicetrapib对Lp(a)降低的影响，预计于2027年完成。最近，在杂合子家族性高胆固醇血症患者中进行的3期BROOKLYN试验报告称，obicetrapib在第84天产生了45.9%的安慰剂校正Lp(a)降低，该效果持续了一年。规模更大的3期BROADWAY试验招募了已确诊ASCVD和/或杂合子家族性高胆固醇血症的患者，在比早期ROSE1/ROSE2分析范围更广、临床多样性更显著的人群中，证实了这种脱靶的Lp(a)降低作用及其主要的LDL-C获益。BROOKLYN和BROADWAY试验的汇总分析（n = 2356）检查了obicetrapib如何影响Lp(a)，显示总体安慰剂校正降低37.3%和14.9 nmol/L。与使用PCSK9抑制剂观察到的情况类似，基线Lp(a)水平在50至小于150 nmol/L的患者中，百分比降低（43.3%）高于水平为150 nmol/L或更高的患者（12.6%）。然而，这些组之间的绝对降低幅度相当（36.3 vs. 32.3 nmol/L）。这具有临床重要性，因为大多数RNA靶向的Lp(a)降低药物需要更高的初始Lp(a)水平（150–175 nmol/L或更多）才能纳入试验，可能将Lp(a)中度升高的患者排除在治疗之外。整个范围内相似的绝对降低表明obicetrapib可能有助于填补这一治疗空白，但有待心血管益处的确认。值得注意的是，该分析包括了许多基线Lp(a)水平正常的患者，因此有必要进一步针对Lp(a)高的人群进行研究。

**基因组编辑**

在RNA疗法之外，另一种通过永久性基因组编辑的机制类别已进入临床试验。CTX320（CRISPR Therapeutics）使用一种通过脂质纳米颗粒（LNPs）递送的体内CRISPR/Cas9基因编辑疗法，直接靶向并破坏肝细胞中的LPA基因。CTX320使用经典的Cas9 mRNA和一种引导RNA，旨在通过单次静脉输注实现永久性降低apo(a)产生，带来终生获益。针对Lp(a)升高并伴有ASCVD或主动脉瓣狭窄患者的1期试验，结果预计在2026年上半年公布。这可能是一种一次性治疗方法，代表了最具未来感的方法。

**比较安全性概况**

早期几代siRNA药物存在安全性问题，包括周围神经病变和原因不明的高死亡率。如前所述，olpasiran中引入的化学修饰是为了解决这些潜在风险，并稳定双链体以防止核酸溶解降解。此外，与GalNAc的偶联使olpasiran能够实现特异性、高效地递送至肝细胞。这些在siRNA技术上的改进，使得与以前的脂质纳米颗粒制剂相比，能够以更低剂量进行皮下给药，并具有更好的生物分布和更长的作用持续时间。这些修饰也导致了良好的安全性概况。Pelacarsen：Tsimikas等人注意到，pelacarsen组和安慰剂组在不良事件方面没有显著差异（分别为90%对87%），尽管pelacarsen组有10%报告了严重不良事件，而安慰剂组为2%。报告的不良事件包括肌痛、流感样症状和尿路感染。在血小板计数以及肝肾功能方面，pelacarsen和安慰剂之间没有显著、剂量依赖性的差异。27%接受pelacarsen的患者注意到注射部位反应，红斑是最常见的反应。Olpasiran：在OCEAN(a)-DOSE试验中，不良事件、严重不良事件和治疗中断的总体发生率在olpasiran和安慰剂组之间相似，包括每组2%的中断率。注射部位反应，主要是轻微疼痛，是与olpasiran相关的最常见不良事件，在较高剂量时发生率稍高，但通常是短暂的，很少导致中断。接近一年的停药后延长随访未发现新的安全性信号，各组间的肝、肾和血液学参数相当。Zerlasiran：Zerlasiran在36周的随访中耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件是注射部位疼痛，仅在给药后第一天发生在2.3%至7.1%的参与者中。17名患者发生了20起严重不良事件，均被认为与研究药物无关。Muvalaplin：作为一种口服药物，muvalaplin完全避免了注射部位反应。在KRAKEN试验中，muvalaplin和安慰剂组的不良事件总体发生率相似，没有显著增加的治疗相关事件，尽管最高剂量组（240 mg）的中断率稍高。Obicetrapib：从早期ROSE1和ROSE2试验的汇总分析，到规模更大的3期BROOKLYN和BROADWAY试验，obicetrapib始终显示出优异的安全性和耐受性。在BROOKLYN中，obicetrapib组的治疗中断率低于安慰剂组（7.6%对14.4%），血压没有升高，其他安全性结果与安慰剂相当。BROADWAY在规模更大、风险更高的人群中证实了这种良好的安全性概况。CTX320：作为一种单剂量、体内CRISPR/Cas9基因编辑疗法，仍处于早期1期测试阶段，CTX320的全面比较安全性数据尚不可用。基于此类脂质纳米颗粒递送的基因编辑药物的经验，随着长期数据的成熟，需要特别关注输注相关反应和肝脏安全性参数。

**当前指南、建议和临床意义**

最近的指南现在反映了向常规评估的明确转变。2022年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）共识声明和2024年美国国家脂质协会（NLA）更新标志着向更积极筛查策略的转变。这些组织建议每个成年人一生中至少应测量一次Lp(a)浓度。这一建议得到了2026年ACC/AHA血脂异常患者管理指南的呼应，该指南强调早期识别至关重要，因为Lp(a)水平主要由遗传决定，并在整个生命周期中保持相对稳定。因此，单次测量通常足以进行终身风险分层。此外，对于已知有非常高Lp(a)水平家族史的家庭，建议进行级联检测。在解释结果时，应考虑Lp(a)升高的继发性原因，包括肾脏、肝脏或甲状腺疾病、妊娠、绝经期和特定药物。尽管有这些建议，检测仍然利用不足，尤其是在老年人和黑人中。最新的ACC/AHA 2026年指南建议将脂蛋白(a) [Lp(a)] 牢固地纳入常规心血管风险评估，发布了多项1类建议，以标准化其临床应用。在所有成年人中，现在建议一次性测量Lp(a)用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险分层，反映了其作为遗传决定的风险增强因子的作用。对于家族性高胆固醇血症、早发ASCVD或已知Lp(a)升高的患者，建议对一级亲属进行级联检测，以识别其他风险增加的个体。对于Lp(a)升高（≥125 nmol/L或≥50 mg/dL）的患者，建议积极及早优化所有可改变的心血管风险因素，以减轻下游ASCVD风险。对于已确诊ASCVD且Lp(a)升高的患者，如果尽管接受了最大耐受剂量他汀类药物治疗仍未达到LDL-C或非HDL-C目标，建议添加具有已证实心血管益处的PCSK9单克隆抗体，以进一步降低风险。这些1类建议共同将Lp(a)确立为现代预防性心脏病学中常规评估且临床可操作的生物标志物。实施普遍Lp(a)筛查正在通过揭示仅凭临床特征无法预测的风险因素来改变心血管预防。当代指南强调其作为“风险增强因子”的作用，识别出ASCVD风险显著更高的一部分（约10-20%）个体。在临床上，Lp(a)应在成年期至少测量一次，如果可能，以nmol/L为单位进行标准化报告。对于水平升高的患者，临床医生应加强整体风险因素管理，并考虑更低的LDL-C目标，特别是在二级预防人群中。对亲属进行级联筛查对于早期识别高风险个体仍然至关重要。总体而言，虽然尚无Lp(a)特异性疗法成为常规护理的一部分，但指南指导的强化风险因素修正仍然是管理的基石，并显著减轻了超额心血管风险。

**局限性