综述：SGLT2抑制剂与继发性红细胞增多症：2型糖尿病患者血液学效应的系统评价与荟萃分析

《European Journal of Clinical Pharmacology》：SGLT2 inhibitors and secondary polycythemia: a systematic review and meta-analysis of hematologic effects in patients with type 2 diabetes

　　

背景：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂因其生存获益而广泛用于2型糖尿病（T2DM）的管理。然而，这些药物与血红蛋白（Hgb）和红细胞压积（Hct）升高相关，引发了关于继发性红细胞增多症或红细胞增多以及潜在血栓风险的担忧。这些血液学变化的临床意义仍不明确。 方法：研究人员根据PRISMA指南进行了系统评价和荟萃分析。检索了PubMed、Scopus和Embase数据库，截至2026年2月，纳入评估SGLT2抑制剂对成年T2DM患者血液学参数影响的研究。排除了原发性红细胞增多症、终末期肾病（ESRD）或心力衰竭患者。主要结局是Hgb和Hct的变化。次要结局包括红细胞增多症/红细胞增多症的发病率和血栓事件。 结果：共有10项研究符合纳入标准，包括随机和观察性研究，随访时间从8周到24个月。SGLT2抑制剂（包括恩格列净、达格列净和卡格列净）与Hgb和Hct升高一致相关。在3项随机对照试验中，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂显著增加了红细胞压积（3项研究，171例患者，合并平均差+2.29%，95% CI 1.48至3.09）和血红蛋白（3项研究，171例患者，合并平均差+0.51 g/dL，95% CI 0.28至0.74）。真实世界数据（9,646例患者）报告红细胞增多症患病率从2.4%增加到9.7%，其中1.4%的患者为严重病例。有限的数据表明可能存在与血栓事件的关联，一项针对100例JAK2未突变红细胞增多症患者的观察性研究报告事件发生率为10%。血液学变化在治疗开始后早期观察到，停药后似乎可逆。 结论：在2型糖尿病、ESRD或心力衰竭患者中，SGLT2抑制剂的使用与血红蛋白和红细胞压积的持续升高相关。尽管这些效应可能有助于心血管获益，但部分患者可能发展为具有临床意义的红细胞增多症。临床医生应意识到这种潜在效应并监测高风险个体。需要更大规模的前瞻性研究来更好地明确这些发现的临床意义。

引言

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂已成为2型糖尿病（T2DM）治疗的重要组成部分，除血糖控制外，还能提供显著的心血管和肾脏保护。大型随机对照试验如CANVAS项目和EMPA-REG OUTCOME研究均显示其可降低主要不良心血管事件、心力衰竭住院率和慢性肾脏病进展。除这些已证实的优势外，SGLT2抑制剂持续升高血红蛋白和红细胞压积，这一现象最初被认为是由渗透性利尿引起的血浆容量收缩所致。然而，越来越多的证据表明血液浓缩并非唯一的血液学影响机制。机制研究表明，SGLT2抑制可能通过增加促红细胞生成素（EPO）的合成来促进红细胞生成，这很可能是通过改善肾皮质氧合和肾小管间质功能恢复实现的。这种双重机制引发了重要问题，即这些血液学改变是生理性的还是病理性的。临床上，血红蛋白和红细胞压积升高尤为重要，因为它们可导致继发性红细胞增多症，这是一种与血液黏稠度增加和血栓栓塞事件风险升高相关的疾病。尽管红细胞压积的轻微升高可能增强氧输送，并可能部分解释SGLT2抑制剂所见的心血管获益，但过度的红细胞增多可能通过增加血管风险而抵消这些有利效应。近期的病例报告和观察性研究已报道了与SGLT2抑制剂治疗相关的显著红细胞增多症，表明在某些个体中，血液学反应可能超出生理适应范围。尽管如此，SGLT2抑制剂诱导的血液学参数升高的临床意义仍未完全明确。大多数随机对照试验中血红蛋白和红细胞压积的变化仅作为次要或探索性结局报告，且此前尚无综述专门评估这些升高是否达到与继发性红细胞增多症一致的标准。因此，本研究旨在探讨SGLT2抑制剂与继发性红细胞增多症或红细胞增多症之间的可能关联，并系统评估这些药物对血液学标志物的影响。研究人员旨在通过合并观察性研究和随机对照试验的数据，评估血红蛋白和红细胞压积改变的程度，并确定这些变化是否具有临床显著后果。

方法学

本系统评价和荟萃分析根据系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行，方案已提交国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）注册，目前正在 pending。本研究还采用PICO框架组织，其中人群为使用SGLT2抑制剂的T2DM患者，排除了ESRD、心力衰竭、非糖尿病患者、使用利尿剂或睾酮等可导致红细胞增多症药物的患者。干预措施为SGLT2抑制剂，对照组接受常规护理或安慰剂。关注结局为血红蛋白和红细胞压积变化，以及继发性红细胞增多症或红细胞增多症的发生。

为保持一致性，本综述优先使用“红细胞增多症”而非“继发性红细胞增多症”，以反映当前的血液学命名。红细胞增多症定义为血红蛋白和/或红细胞压积超过性别特异性阈值（男性血红蛋白>16.5 g/dL或红细胞压积>49%，女性血红蛋白>16.0 g/dL或红细胞压积>48%）。红细胞增多症进一步分为相对性和绝对性，绝对性红细胞增多症又分为原发性和继发性。然而，在讨论历史文献、提供解释背景或与原始出版物所用术语保持一致时，有选择地使用“继发性红细胞增多症”一词。

检索策略：在多个在线数据库（PubMed、Scopus和Embase）中进行了全面的文献检索，时间不限，从建库至2026年2月。检索策略组合了关键词、Emtree词和医学主题词（MeSH）：（“SGLT2 inhibitors” OR “empagliflozin” OR “dapagliflozin” OR “canagliflozin”）AND（“haematocrit” OR “haemoglobin” OR “polycythemia” OR “erythrocytosis”）AND（diabetes mellites type 2 OR type 2 diabetes OR T2DM OR Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus）。

纳入标准：纳入呈现原始患者数据、评估SGLT2抑制剂对T2DM个体血液学标志物影响的研究。合格的研究类型包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究以及病例报告或病例系列。研究必须报告接受SGLT2抑制剂的成年（≥18岁）T2DM患者的血红蛋白和/或红细胞压积结局。排除用于慢性肾脏病（CKD）或心力衰竭（HF）的SGLT2抑制剂研究、临床前和动物研究、会议摘要、综述和社论。

结局：主要结局是SGLT2抑制剂组与对照组之间治疗后血红蛋白（g/dL）和红细胞压积（%）的变化，并在荟萃分析中定量合并。次要结局是红细胞增多症或继发性红细胞增多症的发生以及其他报告的血液学不良事件。然而，由于各试验报告有限且不一致，这些次要结局未进行合并，而是通过叙述性综合进行评估。

研究选择：使用Rayyan系统评价管理工具进行去重和研究选择。筛选过程首先进行标题和摘要筛选，随后对可能合格的研究进行全文审查。两名评价员独立评估每条记录，互不知晓对方结论。根据预先确定的纳入和排除标准分析文章，分歧通过讨论解决，若无法达成共识则咨询第三位评价员。

数据提取：两名评价员使用Microsoft Excel中的标准化数据提取表独立提取数据。提取内容包括研究特征（作者、年份、国家和研究设计）、患者人口统计学（样本量、年龄和性别分布）、干预细节（SGLT2抑制剂类型、剂量和持续时间）以及关注结局（基线和治疗后血红蛋白和红细胞压积值）。同时记录随访时间和报告的红细胞增多症或继发性红细胞增多症病例（如有）。

质量评估：使用针对每种研究设计的经验证工具评估纳入研究的方法学质量和偏倚风险。随机对照试验采用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具评估；观察性队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估；病例报告、病例系列和分析性横断面研究采用相应的乔安娜·布里格斯研究所（JBI）关键评估清单评估。所有质量评估均由两名评价员独立完成，分歧通过讨论或必要时咨询第三位评价员解决。

统计分析：使用报告红细胞压积（Hct）和/或血红蛋白（Hgb）基线和随访数据的随机试验进行初步的探索性荟萃分析。每个研究的效应量是SGLT2抑制剂组与安慰剂组之间基线变化（平均差MD）的组间差异。优先使用基线变化（或基线调整后）估计值，因其可解释组间潜在基线不平衡，并提供比单纯治疗后值更合适的治疗效果测量。两项研究直接报告了基线调整后的组间差异和相应的95%置信区间（CI），另一项研究的MD使用组水平汇总数据计算为组间基线平均变化的差异。所有效应估计值在合并前均转换为通用单位，例如将Hgb从g/L转换为g/dL。分别分析红细胞压积和血红蛋白变化。研究水平的MD使用限制性最大似然（REML）估计的随机效应模型合并。鉴于纳入研究数量少，CI使用Knapp-Hartung调整计算。使用I²统计量、研究间方差（τ²）和Cochran's Q检验评估研究间异质性。双侧p<0.05被认为具有统计学意义。由于仅3项随机试验符合定量综合标准，未进行亚组分析、荟萃回归和发表偏倚的正式评估。纳入研究在随访持续时间（3至6个月）和评估的SGLT2抑制剂（两项研究使用恩格列净，一项使用达格列净）方面存在差异，这些差异被认定为临床异质性的潜在来源，估计值应谨慎解释。分析使用Stata SE 19.5完成。

结果

研究特征：共10项研究符合纳入标准，包括3项随机对照试验、3项观察性队列研究、1项分析性横断面研究、2篇病例报告和1个病例系列。随访时间从8周到24个月，病例报告最长达4年。最常评估的SGLT2抑制剂是恩格列净和达格列净，但也包括卡格列净、索格列净和托格列净。临床结局数据有限；仅一项观察性研究报告了血栓事件，记录发生率约为10%（包括静脉和动脉事件）。这些发现总结在叙述性综合中。

SGLT2抑制剂对红细胞压积的影响：3项随机对照试验共171例患者报告了基线变化的红细胞压积数据。与安慰剂相比，SGLT2抑制剂治疗与红细胞压积的统计学显著升高相关，合并平均差为2.29%（95% CI 1.48–3.09，p=0.005）。尽管未检测到统计学异质性（I²=0%），但仅纳入3项随机试验大大限制了异质性统计检验发现真实研究间差异的能力。因此，无统计学异质性不应被解释为不存在临床或方法学异质性的证据，这些发现应谨慎解释（I²=0.0%，τ²=0，Cochran's Q=0.29，p=0.865）。

SGLT2抑制剂对血红蛋白的影响：相同的3项随机对照试验（n=171）报告了血红蛋白基线变化数据。与安慰剂相比，SGLT2抑制剂治疗与血红蛋白的统计学显著升高相关，合并平均差为0.51 g/dL（95% CI 0.28–0.74，p=0.004）。与红细胞压积分析一样，仅3项随机试验贡献了数据，因此尽管I²为0%，异质性统计应谨慎解释。

叙述性综合：由于研究设计、结局报告和随访时间的异质性，若干结局无法进行定量合并，因此进行了叙述性综合。总体而言，所有纳入研究普遍显示SGLT2抑制剂治疗后血红蛋白和/或红细胞压积升高，但变化程度因研究设计和患者人口统计学而异。报告的血红蛋白升高范围从适度变化（例如短期研究中从13.4升至13.9 g/dL）到更显著的升高（长期观察中高达18–19.7 g/dL）。类似地，红细胞压积水平平均升高约1.5–2.5%，部分研究在延长随访中报告了更高的升高。随机对照试验在治疗3–6个月内即显示出血红蛋白和红细胞压积的统计学显著升高。例如，Mazer等人报告6个月内Hgb（+4.96 g/L，p=0.0156）和Hct（+2.34%，p=0.0003）的显著调整后升高。同样，更长期的观察性队列（包括Schwarz等人和van Raalte等人）显示红细胞压积持续升高，在数月至一年期间平均升高约1.5–2.1%。Hoca和Kalayci（2025）的横断面分析报告SGLT2使用者血红蛋白水平（14.44 g/dL）显著高于非使用者（13.76 g/dL，p<0.001），而Gosmanov等人的大型基于人群的研究（n=53,971）发现治疗开始后12个月内红细胞压积升高约1.5%。多项研究也报告了具有临床意义的红细胞增多症。Schwarz等人显示红细胞增多症发生率从治疗前的2.4%显著升高至治疗后的9.7%，其中1.4%的患者出现严重红细胞增多症。小型队列和病例报告（如Gangat等人和Gupta等人）显示血红蛋白升高达2.5 g/dL或更多。临床结局数据有限。部分患者需要治疗性静脉切开术，停药后血液学参数才恢复正常。一项包含100例连续JAK2未突变红细胞增多症病例的研究报告随访期间血栓事件发生率为10%（包括动脉和静脉），这引发了关于SGLT2相关红细胞增多症潜在临床后果的担忧。然而，鉴于观察性设计、样本量有限和潜在混杂因素，这些发现应谨慎解释，不能确立SGLT2抑制剂相关红细胞增多症与血栓事件之间的因果关系。总体而言，尽管SGLT2抑制剂始终与血红蛋白和红细胞压积升高相关，但这些血液学变化（特别是血栓风险方面）的临床意义仍不确定，需要进一步的 prospectiv 研究。

质量和偏倚风险评估：对纳入研究的方法学质量使用四种工具根据研究设计进行了评估。使用纽卡斯尔-渥太华量表评估的3项队列研究显示出中高质量，总分范围从5/9到8/9；Gosmanov（2024）得分最高（8/9），而Hirose（2016）和Schwarz（2024）分别得分为5/9和6/9。在随机试验中，RoB 2评估显示Ghanim（2020）、van Raalte（2019）和Mazer（2020）总体偏倚风险低，而Thiele（2021）被评估为存在一些担忧，主要与缺失结局数据和报告结果的选择有关。使用JBI清单评估的2篇病例报告均被认为适合纳入，所有主要报告领域均充分满足，但两项研究对诊断评估的报告不清楚，且Gangat等人（2023）仅部分报告了不良事件。Hoca和Kalayci（2025）的分析性横断面研究同样使用JBI清单评估，被认为适合纳入，所有关键领域均满足，但对混杂因素的识别及处理混杂的策略报告不清楚。

讨论

主要发现：红细胞增多症定义为因红细胞质量增加导致血红蛋白和/或红细胞压积高于正常水平。临床上，红细胞增多症分为相对性和绝对性。相对性红细胞增多症反映因血浆容量减少导致的血液浓缩，而绝对性红细胞增多症代表红细胞质量的真实增加。绝对性红细胞增多症进一步分为原发性和继发性。原发性红细胞增多症最常见为真性红细胞增多症（PV），以自主红细胞生成为特征，通常由JAK2突变驱动。相反，继发性红细胞增多症是EPO对缺氧、药物或其他刺激反应增加所致，比PV更常见。区分这些实体至关重要，因为所需的管理策略不同。继发性红细胞增多症的鉴别诊断广泛，包括缺氧相关疾病、肾脏病理、EPO产生肿瘤和药物。在药物中，睾酮和外源性EPO是公认的诱因。最近，SGLT2抑制剂已成为药物相关红细胞增多症的一个日益公认的原因，尤其是在糖尿病患者中。本系统评价中，SGLT2抑制剂在随机试验、观察性研究和真实世界队列中一致升高血红蛋白和红细胞压积。尽管这些升高通常是轻度的，但具有临床意义的红细胞增多症似乎仅限于易感患者亚群。这些发现与大型心血管结局试验一致，其中红细胞压积升高是SGLT2抑制的可重复的类效应。重要的是，合并结果不应被解释为所有接受SGLT2抑制剂的患者都会发生具有临床意义的红细胞增多症。随机对照试验中观察到的血红蛋白（0.3–0.7 g/dL）和红细胞压积（1–2%）的适度升高很可能代表SGLT2抑制的预期药效学效应。虽然平均升高幅度不大，但临床相关性在于血液学反应的显著变异性。分析强调，一部分患者会发展为显著的红细胞增多症，在真实世界队列中报告的血红蛋白水平超过18–19 g/dL，红细胞增多症患病率接近10%。这种变异性提示个体易感性存在异质性，并强调需要进行患者水平的风险分层。风险似乎受基线特征影响，包括高正常血红蛋白水平、合并睾酮治疗和潜在肾脏疾病。血液学变化在SGLT2抑制剂开始后早期出现，常在数周至数月内，并可能随持续治疗而持续，支持一种持续的药理效应而非短暂的血液动力学现象。重要的是，如多项报告所观察到的，停用SGLT2抑制剂后红细胞增多症的可逆性进一步支持潜在的药物相关关联，并有助于将该病症与原发性骨髓增殖性疾病区分开来。

SGLT2诱导红细胞增多症的机制：从机制角度看，SGLT2抑制剂的红细胞生成效应超出了单纯的血液浓缩。虽然早期假说强调渗透性利尿继发的血浆容量收缩，但这一机制单独不能解释观察到的持续升高。当前证据支持一个生物学上合理的模型，其中SGLT2抑制降低肾脏代谢应激，改善皮质氧合，并恢复EPO产生细胞功能。这导致EPO分泌增加和红细胞生成刺激。此外，新出现的证据表明铁代谢途径的调节，包括hepcidin降低和铁可用性改善，进一步促进红细胞生成。这支持从纯血液动力学解释转向真正的红细胞生成作用模型。这些机制与慢性病贫血中描述的途径相似，其中hepcidin失调和红细胞生成受损起核心作用，突显了肾脏生理学、炎症和红细胞生成之间的复杂相互作用。SGLT2抑制剂的红细胞生成效应不仅在糖尿病中，而且在CKD和心力衰竭人群中也已得到证实，支持一种独立于血糖状态的类效应。然而，纳入这些人群会引入与容量状态、合并症和伴随治疗相关的潜在混杂，这强化了本糖尿病重点分析的合理性。一个关键的临床问题是SGLT2相关红细胞增多症是否转化为增加的血栓风险。大型随机试验未显示血栓栓塞事件的一致增加，并且在某些分析中红细胞压积升高与改善的心血管结局相关。然而，较小的研究和真实世界队列提示，在发生显著红细胞增多症的患者中，尤其是存在额外风险因素时，血栓风险可能升高。尽管数据仍然有限且异质，但观察到的信号值得仔细监测，特别是在高风险个体中。此外，由于现有证据主要来自观察性研究和病例报告，易受混杂和选择偏倚影响，这些发现不应被解释为确立SGLT2抑制剂相关红细胞增多症与血栓事件之间的因果关系。

临床意义：从临床角度看，SGLT2抑制剂治疗预期的血红蛋白和红细胞压积轻度升高通常是良性的。然而，当升高超过正常阈值、呈进展性或伴有症状时，需要进一步评估。临床医生应系统地排除继发性原因，并在适当时考虑血液科转诊。总体而言，尽管SGLT2抑制剂具有显著的心血管和肾脏获益，但临床医生应认识到红细胞增多症是一种潜在的药效学效应。认识这一现象对于避免误诊为真性红细胞增多症以及指导适当评估而不必要停药至关重要。管理应个体化，平衡血液学改变的程度与治疗已确立的获益。

优势：本综述的一个主要优势是聚焦糖尿病患者评估，特意排除了慢性肾脏病、心力衰竭和利尿剂暴露人群，从而减少了与容量状态和合并症相关的混杂。这种方法能更清晰地评估SGLT2抑制剂的直接血液学效应。重要的是，本研究将随机试验、观察性队列和病例报告的证据整合到一个统一的综合中，弥合了对照试验结果与实际临床实践之间的差距。虽然先前的文献描述了血红蛋白和红细胞压积的适度升高，但本分析强调了临床相关的变异性，包括有发生显著红细胞增多症风险的亚群，从而扩展了当前对SGLT2相关血液学效应的理解。最后，通过结合临床数据、机制见解和荟萃分析结果，本综述为未来研究提供了结构化平台，包括需要前瞻性研究、标准化定义和改进的风险分层策略。

局限性：本综述有几个局限性。首先，现有文献在研究设计、患者人群、随访时间和评估的SGLT2抑制剂方面存在异质性，且仅有3项随机对照试验符合定量综合条件。这排除了亚组分析、荟萃回归和发表偏倚的正式评估。其次，关于具有临床意义的红细胞增多症和血栓事件的证据主要来自观察性研究和病例报告，限制了因果推断。最后，尽管努力最小化混杂，但不能完全排除残余偏倚，特别是与基线肾功能、吸烟状况、睾酮暴露、脱水和未识别的缺氧状况相关的偏倚。

结论

SGLT2抑制剂与红细胞压积（合并平均差2.29%）和血红蛋白（合并平均差0.51 g/dL）的统计学显著升高相关，这些发现在随机试验、观察性研究和病例报告的叙述性证据中一致支持。尽管这些血液学变化通常是轻度的，可能反映了SGLT2抑制剂已知的红细胞生成效应，但部分患者可能发展为具有临床意义的红细胞增多症，需要更密切的监测或干预。当前关于血栓风险的证据有限，主要来自观察性研究和病例报告，无法就因果关系得出明确结论。临床医生应意识到这种潜在的不良反应，特别是在有额外红细胞增多症风险因素的患者中。需要更大规模的前瞻性研究来更好地明确SGLT2抑制剂相关红细胞增多症的发生率、预测因素和长期临床意义。