[161Tb]Tb-SibuDAB与其他PSMA靶向放射性配体在临床前设置中的耐受性比较

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Tolerability of [161Tb]Tb-SibuDAB in comparison to other PSMA-targeting radioligands in the preclinical setting

　　

目的：成功的临床前疗效研究推动了[161Tb]Tb-SibuDAB的I期临床试验。对正常组织与器官潜在不良效应的深入认识仍需探究。本临床前研究旨在评估并比较[161Tb]Tb-SibuDAB与[177Lu]Lu-SibuDAB、[161Tb]Tb-PSMA-I&T（前列腺 特异性膜抗原（PSMA）靶向配体）及[177Lu]Lu-PSMA-I&T的耐受性。方法：研究人员在免疫 competent（免疫健全）小鼠中评估了[161Tb]Tb-SibuDAB与[161Tb]Tb-PSMA-I&T的时间依赖性组织分布以估算剂量学。进一步离体研究肾脏亚结构活性分布。研究I中，四种配体均按30 MBq/鼠给药；研究II追加15 MBq与60 MBq [161Tb]Tb-SibuDAB。于注射后第10、28、56天测定血细胞计数，第56天研究结束时检测外周血与骨髓涂片、血浆生物标志物及选定器官。结果：SibuDAB的器官摄取与吸收剂量较PSMA-I&T高数倍，161Tb较177Lu器官剂量高约40%。放射性配体肾积聚主要位于肾皮质，PSMA-I&T可被过量配体阻断而SibuDAB不能。研究I中白细胞与红细胞水平治疗组与对照组相当；PSMA-I&T配体血小板稳定，SibuDAB配体第10天血小板降23–28%，[161Tb]Tb-SibuDAB可完全恢复。研究II中60 MBq [161Tb]Tb-SibuDAB未显著降白细胞，红细胞第10、28天略低；15、30、60 MBq组第10天血小板分别降至对照18%、23%、44%，随时间恢复，第56天部分组仍略低。两研究中血浆生物标志物组间相似。骨髓、脾、肝、肾组织学改变极轻微（评分≤1/3）。结论：血液学改变为一过性，SibuDAB较PSMA-I&T更明显，最可能源于更长血液循环。其余器官组织未受各治疗影响。161Tb替代177Lu未显著改变测定参数。临床中161Tb配体能否以与177Lu类似活度水平给药仍有待证明。

研究背景：PSMA（前列腺特异性膜抗原）靶向放射性配体治疗（RLT）已成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的既定疗法，主要使用[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617与[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T。尽管VISION试验显示[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617延长中位总生存，但复发进展不可避免。¹⁶¹Tb（铽-161）因与¹⁷⁷Lu相似且共发射短程电子（转换电子与俄歇电子）受关注，临床前显示疗效优于¹⁷⁷Lu。SibuDAB为含(S)-布洛芬白蛋白结合实体的PSMA配体，前期研究显示其肿瘤摄取更高、疗效更优，已进入Ia/b期试验（PROGNOSTICS）。由于SibuDAB延长血液循环可能增加骨髓等正常组织吸收剂量，其耐受性特征需在临床前明确。本研究由Paul Scherrer Institute等研究人员开展，旨在比较[¹⁶¹Tb]Tb-SibuDAB与[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB、[¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-I&T、[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T在正常组织的耐受性，论文发表于《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》。

主要关键技术方法：研究采用免疫健全雌性FVB小鼠（无瘤）进行生物分布、剂量学与耐受性评估。通过尾静脉注入¹⁶¹Tb或¹⁷⁷Lu标记配体（5 MBq生物分布、15–60 MBq耐受性），于1–72 h取器官测γ计数获得%IA/g；用Moby小鼠体模与非衰变校正数据做双指数拟合算时间积分活度浓度（TIAC）估吸收剂量；离体用NanoSPECT/CT与磷屏自显影观察肾皮质分布及过量配体阻断实验；耐受性研究在56天内于第10、28、56天用血细胞分析仪测白细胞、红细胞、血小板，终点取血浆干化学法测尿素氮等，骨髓与外周血涂片Pappenheim染色，肝脾胃肾石蜡切片HE染色由兽医病理学家按预设评分系统评估；统计用两因素/单因素ANOVA加Dunnett或Tukey多重比较。

研究结果：

生物分布研究：在免疫健全FVB小鼠中，[¹⁶¹Tb]Tb-SibuDAB注射1 h血活度11±1%IA/g，4 h降至1.7±0.8%IA/g，24 h<0.2%IA/g；肾1 h约13%IA/g，24 h 3.8±0.6%IA/g；PSMA-I&T血1 h即<0.5%IA/g，肾1 h 30±2%IA/g但清除快。结论：SibuDAB因白蛋白结合致血循环延长，器官（尤其血、肺、肝早期）滞留高于PSMA-I&T。

剂量学估算：基于上述分布，[¹⁶¹Tb]Tb-SibuDAB较[¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-I&T的脾、肝、肺、唾液腺、股骨（含骨髓）吸收剂量分别高4.5、12、7.5、7.2、5.4倍；同配体¹⁶¹Tb较¹⁷⁷Lu剂量高约40%。结论：SibuDAB类配体正常组织剂量显著高于常规PSMA-I&T，¹⁶¹Tb因发射短程电子能量沉积更多。

离体SPECT与自显影：4 h时两配体均积于肾皮质；过量未标PSMA-I&T将[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T肾摄取抑至22%，过量SibuDAB仅将[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB降至83%。结论：PSMA-I&T肾摄取为PSMA介导可阻断，SibuDAB存在非PSMA介导摄取机制。

研究I（30 MBq/鼠）：体重增长同对照；第10天SibuDAB两核素血小板降23–28%（p<0.05），PSMA-I&T组不变，[¹⁶¹Tb]Tb-SibuDAB第56天完全恢复；白细胞、红细胞各时间点无显著变化；血浆尿素氮等生物标志物无差异；组织学仅脾轻度淋巴增生、个别肝细胞肥大或肾小管基底样变（评分≤1/3）。结论：单剂30 MBq下SibuDAB致一过性血小板减少且与核素无关，其余血液学及实质器官未受明显影响。

研究II（15/30/60 MBq [¹⁶¹Tb]Tb-SibuDAB）：60 MBq组第10、28天红细胞略低，第56天正常；血小板第10天降至对照18%（15 MBq）、23%（30 MBq）、44%（60 MBq），呈活度依赖，第56天仍低于对照但恢复中；60 MBq组肾重/脑重比升高，血浆尿素氮略降；组织学改变同研究I且轻。结论：随活度增至60 MBq（约人14 GBq）血液学毒性仍可逆，未出现不可逆骨髓抑制或实质脏器损伤。

讨论部分总结：研究人员指出SibuDAB长循环致骨髓剂量升高已在患者剂量学中预示，但骨髓涂片仅极轻微改变，提示可逆；小鼠较人辐射耐受高，故数据为配体间比较而非直接临床平移。¹⁶¹Tb与¹⁷⁷Lu在血液学参数上无显著差异，与前期生长抑素类似物结论一致。肾皮质异质剂量分布使¹⁶¹Tb在肾单位层面可能高于¹⁷⁷Lu，但本研究最高肾剂量~18 Gy未达小鼠肾病阈值（23–30 Gy），且SibuDAB非PSMA介导肾滞留提示可借既往减肾策略优化。脾轻度增生与较高脾剂量相关，唾液腺在临床人数据反而优于常规配体。研究局限为无瘤免疫健全雌鼠、单剂、56天观察，不能涵盖多周期与雄鼠代谢差异。

结论翻译：这些临床前研究数据显示，[¹⁶¹Tb]Tb-SibuDAB耐受性良好，在单剂30 MBq/鼠下不良事件与[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB及¹⁶¹Tb、¹⁷⁷Lu标记的PSMA-I&T相当。小鼠血细胞计数影响极小且初期下降后稳步恢复，即便60 MBq [¹⁶¹Tb]Tb-SibuDAB亦然。¹⁶¹Tb与¹⁷⁷Lu同样耐受良好，但SibuDAB较PSMA-I&T对正常器官组织吸收剂量显著更高。这要求在患者中谨慎开展剂量递增研究，并可能需调整临床常规给药活度。