临床试验结果是我们在视网膜疾病治疗决策中的核心依据，由于报销政策、药品适应症以及临床实践都取决于试验结果，因此招募符合条件的患者以及设计出成功的试验所面临的压力前所未有。临床试验的成功与否决定了新型药物的监管获批，进而直接影响该药物的营收。由于即便并非所有试验都能成功，研发成本仍需收回，因此临床试验的规划至关重要，往往决定着试验的成败。近年来，我们看到许多试验失败，尤其是在非渗出性年龄相关性黄斑变性领域，只有少数试验取得成功。目前的趋势是选择更加专业且独特的患者群体，以便在样本中纳入更多与疾病进展相关的风险指标。如果在AMD试验中仍以最佳矫正视力作为主要功能终点，那么这样做确实很有必要。然而，我们用来确保试验成功的策略，恰恰排除了那些最需要治疗的患者。

优化患者群体策略

对于新生血管性AMD，我们的目标已从防止ETDRS评分的视力下降超过15个字母，转变为在试验期间尽可能提升最佳矫正视力，并保持视力改善。鉴于目前出色的干眼治疗效果，当前的研究重点在于通过更长的间隔时间来维持视力功能，同时提高患者的舒适度 [1, 2]。不过，这些方案只有在中央黄斑区域——负责正常光照下视力的区域——尚未受损时才可行。因此，新生血管性AMD的试验会排除存在黄斑下萎缩或纤维化的患者。然而，这些病症正是影响患者生活质量的常见问题。实际上，这些被排除的病症代表着患者最为恐惧的疾病晚期自然进展 [3]。

在非渗出性AMD，尤其是地理性萎缩情况下，当患者失去黄斑保留能力时，其最佳矫正视力就会下降，而且一只眼睛的中央感光细胞只能丧失一次。因此，一种合理的试验优化策略是在试验期间纳入那些有较高风险失去黄斑保留能力的患者。不过，与新生血管性AMD中的中央萎缩和纤维化类似，中央地理性萎缩也是导致生活质量下降的主要原因 [4]。试验通常针对那些黄斑虽受威胁但仍然完好的患者，因为一旦中央感光细胞丧失，最佳矫正视力就会下降，此时可能就无法挽救已经受损的视力。

另一个问题源于将试验限制在特定的高风险患者群体中，要么通过筛选出病情进展较快的患者群体（如高水平的强荧光、视网膜色素上皮外较大的椭圆区缺损，或是视网膜下玻璃膜疣样沉积等额外生物标志物），要么排除那些病情进展较慢、治疗需求较少的患者。最终，这可能导致药物获批后的适应症范围十分狭窄，以至于报销与否完全取决于最初的试验入选标准，从而使治疗仅限于这类特殊病例。为了确保试验能获得监管批准而优化患者群体，制药商可能会面临这样的后果：获批的适应症范围过窄，反而排除了那些最需要治疗的患者。

重新定义成功：对新型终点的需求

问题的根源在于我们过度依赖最佳矫正视力作为主要终点。最佳矫正视力是一种滞后且不够精准的指标——在地理性萎缩中，视力往往在黄斑丧失之前一直保持稳定，而到那时损害已经造成；在新生血管性AMD中，为追求最大的视力提升，试验往往选择那些“状况过好”而无法代表真实世界患者的病例。为纳入目前被排除在外的患者，我们需要超越最佳矫正视力，采用基于OCT的结构性终点指标，如萎缩进展程度、椭圆区缺损情况以及感光细胞完整性等，以便在视力不可逆丧失之前捕捉疾病的活跃状态。首个关键方向是将单纯的职能性终点转变为经过验证的、由人工智能驱动的结构性生物标志物。借助先进的光学相干断层扫描和眼底荧光检查技术，结合自动深度学习算法，如今可以精确量化地理性萎缩病灶的增长速度、感光细胞退化程度以及椭圆区缺损情况。如果将结构性退化的程度作为主要的监管终点，那么试验就不再受制于黄斑是否崩溃这一二元标准。这样一来，我们就可以放心地纳入那些患有严重病变或中央区域受累的“所有类型”患者，评估药物在保护剩余完好视网膜区域方面的效果，进而保障患者的独立生活能力。

此外，我们的功能评估方法也需要改进，以反映患者实际面临的视觉障碍。早在最佳矫正视力下降之前，AMD患者就已经会出现对比敏感度下降、阅读速度减慢以及暗适应能力减弱等问题。在关键性试验中纳入对比敏感度、暗适应能力、低亮度视力以及微视野检查等指标，能够为我们提供关于患者实际生活状况的量化信息。一种能够帮助患者保持在昏暗环境中的视物能力或维持正常阅读速度的药物，其临床价值远超ETDRS量表上15个字母的改善幅度。

最后，整合去中心化的数字健康监测数据以及家庭版OCT检测技术，为提升试验的普遍适用性提供了前所未有的机会。持续收集真实世界数据可以减轻患者频繁前往诊所的负担，而这一因素往往使得老年人、行动不便者或病情较重的患者无法参与试验。通过利用家庭监测技术，我们可以安全有效地跟踪更多类型患者在家庭环境中的状况 [5]。

归根结底，视网膜疾病的真正创新并非仅仅通过改进注射用的药物分子来实现，而是需要从根本上重构我们对成功标准的衡量方式。只有那些能够优先考虑组织保护作用和实际应用价值而非单纯视觉表现的终点指标，才能弥合监管审批与广泛临床应用之间的差距。

被忽视的患者群体

“首先，不要造成伤害；其次，要谨慎行事；最后，治愈疾病。”这是所有医疗从业者都必须遵循的原则，但要做到这一点，我们必须有证据表明自己没有造成伤害，也没有给患者带来超出益处之外的额外风险。

我们迫切需要真实世界数据以及能够提升数据普遍适用性的适应性随机对照试验。只有了解某种药物在所有类型患者群体中的具体风险特征及其有效性，才能做到不造成伤害。目前，证据与临床应用之间还存在差距，必须通过两种方式加以弥补。

首先，相关证据应当更早产生，并且要有周密的规划，这样那些适合参加优化患者群体试验的患者也能了解该药物在他们特定病情下的有效性。其次，对于那些无法从现有获批试验中受益的患者，研究工作必须持续努力，寻找新的靶点及终点指标，以避免他们的生活质量进一步下降。眼科和视网膜疾病治疗领域已经取得了长足进步，从仅仅观察视力下降，发展到积极采取措施尽可能长时间地维持患者视力。不过，未来的工作还需要解决普遍适用性方面的不足、限制性的报销政策，以及那些目前尚无法获得治疗的复杂病情问题，确保未来没有患者被遗漏。

只有学术机构、制药行业、监管部门以及患者组织共同努力，才能填补这些缺口。虽然我们在视网膜疾病治疗方面已经取得了很大进展，但要让所有患者都能在坚实的临床证据支持下获得最可靠的治疗，还有很长的路要走。