《Hepatology International》：Comparative risk of hepatocellular carcinoma and mortality among initiators of GLP-1 receptor agonists versus other glucose-lowering therapies: a target trial emulation
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摘要
引言：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）可能影响肝细胞癌发生相关通路，但关于其与肝细胞癌（HCC）及死亡风险关联的证据仍存在异质性。研究人员评估了GLP-1 RA起始治疗与常用降糖药物相比，与HCC发病率的关联，并对HCC诊断后的全因死亡率
摘要
引言：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）可能影响肝细胞癌发生相关通路，但关于其与肝细胞癌（HCC）及死亡风险关联的证据仍存在异质性。研究人员评估了GLP-1 RA起始治疗与常用降糖药物相比，与HCC发病率的关联，并对HCC诊断后的全因死亡率进行了次要探索性分析。
方法：研究人员利用德克萨斯大学西南医学中心的以患者为中心的临床研究网络（PCORnet–UTSW；2010-2025年）数据，模拟了活性对照、新用户目标试验。起始GLP-1 RA治疗的2型糖尿病（T2D）成人患者与起始二甲双胍、胰岛素、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）和磺脲类药物的患者进行比较。主要结局是新发HCC；次要分析评估了HCC诊断后的全因死亡率。在治疗意向（ITT）方法下，使用逆概率治疗加权的合并逻辑回归模型估计五年风险及风险差。符合方案分析使用逆概率删失加权考虑了治疗依从性。
结果：GLP-1 RA起始治疗者的五年HCC风险低于对照组。在ITT分析中，与二甲双胍相比的风险差为-0.37%（95%置信区间 [CI] -0.59至-0.08），与胰岛素相比为-0.52%（95% CI -0.74至-0.35），与DPP4i相比为-0.37%（95% CI -0.70至-0.06），与磺脲类药物相比为-0.39%（95% CI -0.64至-0.13）。在符合方案分析中，这一发现更为显著，并且在各亚组、敏感性分析以及按单个GLP-1 RA药物进行的分析中结果一致。死亡率分析因样本量小而受限，但提示了潜在的生存获益。
结论：与几种对照药物相比，起始GLP-1 RA治疗与较低的HCC风险相关。死亡率发现尚不明确且属于探索性，有待在更大规模的研究中予以证实。
**论文解读：GLP-1受体激动剂与肝细胞癌风险关联的目标试验模拟研究**
**研究背景与问题**
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。近年来，其发病率显著上升，且五年生存率仍较低。已确立的HCC风险因素包括由慢性肝病、酒精性肝病和病毒性肝炎引起的肝硬化。此外，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，曾用名NAFLD）已成为主要诱因之一。这些疾病与超重和2型糖尿病（T2D）密切相关，过剩的体重和T2D通过胰岛素抵抗、慢性炎症和代谢信号改变等途径促进肝细胞癌发生，并与HCC确诊后较差的预后相关。因此，能够调节这些通路的抗糖尿病和抗肥胖药物可能影响HCC风险。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）因其在血糖控制、体重减轻以及对代谢和炎症通路的影响而备受关注，实验证据也提示其具有潜在的直接肝脏效应。
然而，关于GLP-1 RA与HCC关联的现有证据主要来自观察性研究，结论存在异质性。一些研究报道了GLP-1 RA与非使用者或胰岛素使用者相比可降低HCC风险，但与二甲双胍或二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）相比则未观察到关联。此外，许多研究依赖于异质性的对照定义、纳入了既往使用者，或与未治疗组进行比较，这限制了因果推断并引入了潜在偏倚。先前的目标试验模拟研究大多集中于单一对照比较或特定疾病人群（如MASLD或肝硬化）。因此，在更广泛的常规诊疗T2D人群中，GLP-1 RA起始治疗与HCC风险的关联是否在多种常用降糖疗法中一致，仍知之甚少。同时，关于HCC诊断后全因死亡率的证据也很匮乏。为填补这些空白，研究人员利用德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）的PCORnet数据，模拟了一项活性对照、新用户的目标试验。
**主要关键技术方法**
本研究采用目标试验模拟框架，利用UT西南医学中心以患者为中心的临床研究网络（PCORnet–UTSW）数据（2010-2025年），模拟了两个假设的随机对照试验。该研究模拟了活性对照、新用户设计，要求治疗起始前有365天的洗脱期。主要分析方法包括：使用逆概率治疗加权（IPTW）来均衡混杂因素，并在治疗意向（ITT）方法下，通过合并逻辑回归模型估计五年风险及风险差。此外，还进行了符合方案（PP）分析，通过逆概率删失加权（IPCW）来考虑治疗依从性，并采用非参数自助重抽样法计算95%置信区间。
**研究结果**
**GLP-1 RA起始治疗者与活性对照降糖药物相比，HCC的五年累积风险（ITT分析）**
在ITT分析中，GLP-1 RA起始治疗者的五年HCC估计风险（0.16%至0.41%）低于所有对照药物起始治疗者（0.68%至1.30%）。绝对风险差均显示风险降低：与二甲双胍相比为-0.37%（95% CI -0.59至-0.08），与胰岛素相比为-0.52%（95% CI -0.74至-0.35），与DPP4i相比为-0.37%（95% CI -0.70至-0.06），与磺脲类药物相比为-0.39%（95% CI -0.64至-0.13）。与SGLT2i相比，也观察到GLP-1 RA风险降低的提示性趋势（RD -0.89%，95% CI -2.02至0.004）。
**按GLP-1 RA药物分层的探索性分析**
按司美格鲁肽、替尔泊肽和第一代GLP-1 RA进行的探索性分析显示，所有活性对照组的关联方向一致，表明这种关联并非由单一药物驱动。
**按社会人口学和临床特征亚组分层的ITT分析**
在按性别、种族/民族、糖尿病病程、超重/肥胖状态、MASLD、晚期肝病、肝脏疾病负担、慢性病毒性肝炎和既往癌症史定义的亚组中，总体关联基本一致，GLP-1 RA起始治疗者均显示出较低的HCC风险。
**ITT与PP分析中五年HCC累积风险及风险差比较**
在PP分析中，由于考虑了治疗依从性，GLP-1 RA相较于对照药物的HCC风险降低幅度更大：与二甲双胍（RD -0.62%）、胰岛素（RD -1.02%）、DPP4i（RD -0.83%）、磺脲类药物（RD -0.92%）和SGLT2i（RD -0.77%）相比，风险差均显著为负。
**HCC确诊后全因死亡率的次要探索性分析**
在ITT分析中，GLP-1 RA起始治疗者的五年全因死亡率估计值（20.64%至32.50%）在数值上通常低于对照组（21.85%至46.79%），但风险差的置信区间很宽，例如与胰岛素相比为-11.73%（95% CI -43.36至9.56），与DPP4i相比为-6.78%（95% CI -23.09至7.84）。在PP分析中，GLP-1 RA起始治疗者显示出更低的死亡风险估计，但估计值不精确，置信区间很宽。使用重叠加权的分析结果与主要分析基本一致，尤其是在与胰岛素起始治疗者的比较中。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本目标试验模拟的结果表明，与几种常用降糖药物相比，起始GLP-1 RA治疗与较低的五年HCC风险相关。这些发现在ITT和PP分析，以及敏感性分析和临床相关亚组中均保持一致。在次要探索性分析中，GLP-1 RA起始治疗与HCC确诊后全因死亡率之间的关联不够一致，尽管点估计值通常支持GLP-1 RA起始治疗者，但估计值不精确且置信区间很宽。这些发现可能对肝病风险升高的T2D患者的治疗选择具有临床意义，尽管绝对风险差较小，应权衡其已确立的心血管代谢获益。
研究结论：在这项使用真实世界临床数据的目标试验模拟中，与几种常用降糖药物相比，起始GLP-1 RA治疗与较低的HCC风险相关。这些发现提示GLP-1 RA的使用与HCC风险之间存在潜在的反向关联。相比之下，HCC诊断后全因死亡率的关联不够确定；尽管点估计值通常有利于GLP-1 RA起始治疗者，但这些次要探索性分析受限于样本量较小和残留不平衡。总体而言，这些发现有待在更大规模、多中心的研究中，使用更详细的肿瘤学特征描述和更大的样本量进行验证，以评估根据单个GLP-1 RA制剂、给药方案、免疫原性特征和其他治疗相关特征可能存在的异质性。该论文发表在《Hepatology International》。
