尊敬的编辑：

我们感谢Madhava和Velthove [1]对我们评论文章的回应 [2]。他们在信中提出的观点我们认为在已发表的文章中已有涉及，但仍欢迎有机会进一步阐述。

关于双价性以及F蛋白的保守性，我们同意预融合F蛋白具有高度保守性，且所有获批的疫苗都能引发广泛的中和反应 [3, 4]。我们的评论并未声称双价性能带来确定的效力优势；相反，我们指出“需要头对头研究来证实这一点”，并将双价性视为降低B亚群特异性保护作用随时间衰减的一种潜在策略 [2]。其生物学依据十分明确：亚群序列差异集中在预F特异性抗原位点?和V上，而这些位点的中和能力最强 [2, 5]。

关于图3，图的图例、标题及 accompanying文字都明确指出，由于随访时间、季节性接种情况以及下呼吸道疾病定义的不同，不同疫苗的数据无法直接比较 [2]。该图只是作为时间轴展示，并非头对头比较。至于RENOIR共同主要终点，我们已经清晰地解释了选择理由。我们选择≥3种症状的下呼吸道疾病这一终点，是因为它最能反映真正意义上的下呼吸道疾病，也与RSVPreF3疫苗所使用的下呼吸道疾病定义最为相似：“对于RSVPreF和mRNA-1345，所呈现的数据是基于有三种或更多症状的下呼吸道疾病/下呼吸道感染这一主要结局，因为这一结局最能反映真正的下呼吸道疾病，也与RSVPreF3疫苗所使用的下呼吸道疾病定义最为相似” [2, 6, 7]。关于这一选择的详细论述此前已有发表，美国疾病控制与预防中心在分析时也采用了这种方法 [7, 8]。我们也不认同“图3未标注置信区间”的说法，因为所有数值都出现在下方的表格中。

至于真实世界证据，Kaiser Permanente Southern California（KPSC）的分析结果已经发表 [9]，其研究结论依然没有变化。我们在手稿中也提到，某些亚群比较的置信区间存在重叠，因此这些结论的可靠性有限 [2]。关于Surie等人研究中的疫苗接种后中位时间问题 [10]，这一观察是合理的，如果数据可用，我们也会将其纳入分析；不过IVY期刊并未报告按疫苗接种后时间分层的各亚群疫苗有效性数据，我们也在文中指出过这一点（“未报告RSV A和B亚群按疫苗接种后时间的疫苗有效性”），因此无法进行相应调整。此外，我们也认为这一证据属于假设生成性质，而非确证性证据。

关于研究结论，我们坚决不同意所谓我们的结论具有推测性的说法。我们呼吁开展更多研究并进行后续跟踪，以验证随着时间推移，高价RSV疫苗在RSV B亚群疫苗有效性方面出现的更高估计值是否具有一致性 [2]。呼吁获取更多证据并非言过其实。

我们感谢作者们引发了这场讨论，期待未来有更多真实世界数据来揭示RSV B亚群疾病的疫苗效价与保护持续时间之间的潜在关系。

诚挚地，

S. Elizabeth Williams，代表共同作者。