FOXF1的双重心脏保护作用：通过减轻心肌细胞中的DNA损伤以及维持内皮屏障功能来抑制白细胞渗出

《Inflammation》：Dual Cardioprotective Roles of FOXF1: Attenuation of DNA Damage in Cardiomyocytes and Restraint of Leukocyte Extravasation via Endothelial Barrier Preservation

　　

摘要

心肌缺血再灌注损伤（MIRI）会引发心肌细胞中的氧化DNA损伤，并诱发无菌性炎症，进而导致白细胞浸润和微血管功能障碍。维持内皮屏障的完整性对于限制炎症细胞的迁移以及减轻MIRI的危害至关重要。在本研究中，通过mRNA测序发现FOXF1在MIRI小鼠的心肌组织中表达显著升高。在体内实验中，通过AAV9介导的FOXF1过表达可显著改善心脏功能，缩小梗死面积，同时减少MIRI发生后心肌细胞的凋亡及白细胞浸润。从机制上来看，FOXF1过表达能够减轻MIRI小鼠以及经氧糖剥夺/再氧合处理后的HL-1细胞中的DNA损伤，这一效应与Fanconi贫血核心复合物的稳定有关。与此同时，FOXF1过表达还能提高心脏内皮细胞中的VE-钙黏蛋白水平，降低Ly6G及促炎黏附分子的表达。在体外实验中，FOXF1过表达对内皮屏障完整性的保护作用也得到了证实，表现为在氧糖剥夺/再氧合条件下细胞的通透性增加和白细胞迁移现象有所减轻。进一步的mRNA测序结合染色质免疫沉淀及双荧光素酶报告基因检测表明，FOXF1可直接与CDH2（钙黏蛋白2）的启动子区域结合，从而在转录水平上激活其在内皮细胞中的表达。CDH2过表达可在氧糖剥夺/再氧合条件下降低内皮细胞的通透性及白细胞迁移率。而抑制CDH2则能逆转FOXF1过表达对内皮细胞通透性和白细胞迁移能力的保护作用。总体而言，我们的研究结果表明，FOXF1通过两种不同但相互补充的机制发挥心脏保护作用：一是减轻心肌细胞中的DNA损伤，二是通过转录上调CDH2的表达来维持内皮屏障的完整性，进而抑制白细胞浸润。

图表摘要

心肌缺血再灌注损伤（MIRI）会引发心肌细胞中的氧化DNA损伤，并诱发无菌性炎症，进而导致白细胞浸润和微血管功能障碍。维持内皮屏障的完整性对于限制炎症细胞的迁移以及减轻MIRI的危害至关重要。在本研究中，通过mRNA测序发现FOXF1在MIRI小鼠的心肌组织中表达显著升高。在体内实验中，通过AAV9介导的FOXF1过表达可显著改善心脏功能，缩小梗死面积，同时减少MIRI发生后心肌细胞的凋亡及白细胞浸润。从机制上来看，FOXF1过表达能够减轻MIRI小鼠以及经氧糖剥夺/再氧合处理后的HL-1细胞中的DNA损伤，这一效应与Fanconi贫血核心复合物的稳定有关。与此同时，FOXF1过表达还能提高心脏内皮细胞中的VE-钙黏蛋白水平，降低Ly6G及促炎黏附分子的表达。在体外实验中，FOXF1过表达对内皮屏障完整性的保护作用也得到了证实，表现为在氧糖剥夺/再氧合条件下细胞的通透性增加和白细胞迁移现象有所减轻。进一步的mRNA测序结合染色质免疫沉淀及双荧光素酶报告基因检测表明，FOXF1可直接与CDH2（钙黏蛋白2）的启动子区域结合，从而在转录水平上激活其在内皮细胞中的表达。CDH2过表达可在氧糖剥夺/再氧合条件下降低内皮细胞的通透性及白细胞迁移率。而抑制CDH2则能逆转FOXF1过表达对内皮细胞通透性和白细胞迁移能力的保护作用。总体而言，我们的研究结果表明，FOXF1通过两种不同但相互补充的机制发挥心脏保护作用：一是减轻心肌细胞中的DNA损伤，二是通过转录上调CDH2的表达来维持内皮屏障的完整性，进而抑制白细胞浸润。

图表摘要