《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Transplantation as disease modifying therapy in the era of gene therapy medicinal products – health policy considerations
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背景：新的基因治疗药物（GTMP）正被考虑作为部分遗传代谢性疾病（IMDs）患者肝移植（LTx）的替代方案，但给卫生政策制定者带来了独特挑战。方法：研究人员回顾了已发表的关于尿素循环缺陷（UCD）、糖原贮积病1a型（GSD1a）、甲基丙二酸尿症（MMA）和丙酸
背景：新的基因治疗药物（GTMP）正被考虑作为部分遗传代谢性疾病（IMDs）患者肝移植（LTx）的替代方案，但给卫生政策制定者带来了独特挑战。方法：研究人员回顾了已发表的关于尿素循环缺陷（UCD）、糖原贮积病1a型（GSD1a）、甲基丙二酸尿症（MMA）和丙酸尿症（PA）人类患者中LTx和GTMP的疗效、安全性、数据质量和卫生政策考量方面的数据。结果：LTx可减少（MMA、PA）或消除（UCD、GSD1a）代谢失代偿并改善生活质量。死亡风险在第一年达到峰值，但LTx后的长期生存率与药物治疗相似。GTMP的初步数据显示代谢失代偿减少（MMA、PA、UCD），对GSD1a的影响较为温和。LTx可获得的长期安全性和疗效数据，在GTMP上市时可能尚未具备。年龄是一个卫生政策挑战，因为GTMP的临床试验可能针对特定年龄组，而其他年龄组可能要求考虑治疗。两种治疗方式均存在数据分析质量方面的担忧。LTx的成本效益可能显著优于GTMP。两种治疗的可及性限制均很严重，高机会成本（GTMP的价格、LTx的器官可用性）要求除患者、家属、制造商和临床医生外，还需将公众作为利益相关者纳入考虑。结论：鉴于这些新型疗法带来的重大卫生政策挑战，LTx在GTMP时代仍是一种有效的治疗选择。
背景与引言：在遗传代谢性疾病（IMDs）患者中，移植可作为支持性治疗或疾病修饰疗法以改变病程甚至提供治愈。现有数据表明，移植作为IMDs患者的疾病修饰疗法未被充分利用，尤其是在成人中。新型基因治疗药物（GTMP）的出现成为新的变量，患者和临床医生可能推迟移植，期望这些GTMP提供更安全的替代方案。这些疗法包括一次性治疗（如靶基因添加或基因编辑）或基于RNA的持续治疗，以刺激或沉默靶基因表达或直接表达酶以发挥酶替代疗法作用。临床试验将GTMP与药物治疗进行比较，但在某些情况下，肝移植（LTx）是更合适的对照，因为两种治疗方式均具显著疾病修饰甚至治愈的潜力。研究人员讨论LTx在快速发展的GTMP时代的作用，重点关注已有人类GTMP数据的四种IMDs：糖原贮积病1a型（GSD1a；OMIM 232,200）、mut0型甲基丙二酸血症（MMA；OMIM 251,000）、丙酸血症（PA；OMIM 606,054）和尿素循环缺陷（UCD）。尽管目前临床试验之外可用的GTMP很少，但这一讨论具有及时性，因为患者和医生在决定LTx时已考虑即将到来的GTMP。同样，卫生政策制定者需决定报销哪些GTMP及针对哪些患者。研究人员从卫生政策角度回顾LTx和GTMP的疗效和安全性信息，并讨论挑战，如可用数据、可及性和机会成本限制。研究强调成人面临的挑战，但不仅关注成人，因卫生政策制定者需考虑所有年龄组以避免资源分配不公。
肝移植——疗效、风险与结局：
LTx的总体信息：LTx是一种高度侵入性操作，具有短期和长期并发症，通常用于终末期肝病或肝癌患者，但即使有这些限制，移植结局良好：儿童1年生存率90%，成人88%；10年生存率分别为84%和62%。18-45岁成人（更相关于IMD成人群体）数据更优，1年生存率90%，10年生存率74%。LTx后生活质量接近普通人群，并在术后20年内优于术前状态。LTx风险与手术（出血、血管或胆管损伤）和免疫抑制（感染、排斥、恶性肿瘤）相关。移植物类型影响风险，如早期移植物功能障碍和胆道并发症，因此优先使用活体供体移植物或避免使用扩展标准尸肝移植物。活体供体移植物在IMDs中尤其有用，因为手术可配合干预以优化代谢控制。在某些IMDs中，使用杂合活体相关供体可能不可取。LTx早期还有与IMD本身相关的额外死亡和发病风险，如代谢失代偿。然而，未接受LTx的IMD患者同样面临代谢失代偿风险。在欧洲，比较因MMA、PA、枫糖尿症（MSUD）和UCD接受移植的儿童和成人患者生存率时，数据表明LTx提供了显著疾病修饰或治愈的机会，生存率与药物治疗相似或更优。对于这一特定患者群体，移植后死亡率在术后最初14天内最高，归因于代谢失代偿和移植特异性并发症。
目标IMDs中的LTx：LTx的影响因IMD而异。在症状性UCD患者中，LTx可改善生存率，显著减少高氨血症发作，并改善生活质量。发育结局受移植年龄影响，在疾病严重且初诊时血氨峰值浓度高于300 umol/L的患者中最为显著。UCD患者LTx后生存率高（5年约90%），优于新生儿起病UCD患者的药物治疗生存率。临床实践指南将LTx描述为某些类型UCD的“治愈性”治疗，并建议对严重表型患者考虑此干预。对于表型较轻的成人患者，LTx是唯一能同时处理疾病及其肝并发症（如急性肝衰竭、肝细胞癌（HCC）和肝硬化）的治疗。患有UCD的女性在妊娠期和产后代谢失代偿风险增加，且LTx后妊娠经验增加，使得妊娠愿望可能成为考虑LTx的指征。在GSD1a中，LTx的获益同样显著：消除低血糖，改善代谢异常和生活质量。LTx还可治疗GSD1a中的腺瘤或HCC。患者LTx后可能出现肾功能不全，但发生率与其他非肾性儿科疾病（如胆道闭锁）相似，可能不总是与GSD相关。GSD1a患者接受LTx的结局可能优于其他需要LTx的疾病类型。共识指南建议LTx主要考虑用于有腺瘤的GSD1a患者，但也可作为改善生活质量的手段。在MMA和PA中，LTx的获益更微妙：可修饰表型但非治愈。LTx推荐用于频繁代谢失代偿的患者，因其减少住院次数。饮食放宽但未完全正常化，照顾者焦虑和生活质量改善。LTx患者的生存率优于未移植者，但两组患者可比性不确定。与早期MMA相关肾损伤的患者LTx可改善肾功能，但晚期慢性肾病需要肝肾联合移植。并非所有IMD相关并发症对LTx反应一致：例如，PA患者LTx后心肌病可能改善，但也可能新发。LTx对MMA和PA神经并发症的影响复杂：一些报告显示发育结局有非显著改善趋势，但报告了LTx后新发神经并发症，如Leigh综合征和代谢性卒中，可能与IMD相关。多项文献记录了与钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）毒性一致的神经学发现，需早期识别并减少或停用CNI。Molema等人的文献综述提示，MMA患者CNI诱导神经毒性的频率与其他LTx患者群体相似，但后部可逆性脑病综合征（PRES）的发生率在MMA患者中似乎更高。
基因治疗药物：
GTMP的总体信息：目标IMDs的GTMP人体试验公开数据很少，但其他疾病中的GTMP数据可提供参考信息。
GTMP的安全风险——聚焦全身性腺相关病毒（AAV）基因治疗和mRNA-脂质纳米颗粒（mRNA-LNP）疗法：AAV介导的基因治疗具有已知局限性和风险，但许多不确定性仍存。主要局限是40%至80%的成人存在预先存在的抗AAV抗体，对此类患者尝试治疗可能风险更高甚至无效。适应性体液免疫反应和先天反应（如补体激活）可能发生，导致转导细胞丢失或由转导基因产物的细胞毒性T细胞反应引起的组织损伤，尽管这些抗体对疗效的影响因疾病而异。目前批准的全身性AAV基因治疗产品（onasemnogene abeparvovec、etranacogene dezaparvovec、valoctocogene roxaparvovec和delandistrogene moxeparvovec）的说明书包含严重肝损伤风险警告。肝毒性在给药后数周至数月达到峰值，并已导致死亡。高载体剂量和预先存在的肝病是肝毒性的风险因素，这对伴有肝病的IMDs（如GSD1a或UCD）患者是理论上的担忧。血栓性微血管病和背根神经节损伤是AAV GTMP后报告的其他免疫介导损伤。动物模型中已报告AAV基因治疗导致基因毒性引发肿瘤，尤其在小鼠中HCC发生率增加。人类中尚未报告AAV基因治疗继发的已确认癌症，但对于基线风险较高的患者（如GSD1a）需密切评估此风险。非AAV基因治疗的人类癌症在给药后5年或更长时间内已有报告，因此一些监管机构建议给药后随访长达15年。一些说明书提示理论上可能增加HCC风险，并建议对具有额外风险因素的患者进行甲胎蛋白标志物和超声监测。目前正在开发多种策略以减轻安全风险，如各种免疫抑制方案以及使用组织特异性启动子和其他元件以实现更高表达从而降低载体剂量。AAV-GTMP的安全数据较新且相对有限，但诺华公司在2024年发布的大数据集描述了超过4000名接受Zolgensma（一种使用AAV9的全身性基因治疗）的儿童，该高治疗人数与相对较低的严重不良事件数表明，在此严重疾病中风险-获益平衡偏向获益。对于较温和或有其他有效疗法的IMDs，风险-获益平衡可能更难判断。对于可能存在预先存在肝损伤的IMDs（如尿素循环障碍或GSD1a），在AAV基因治疗后采取谨慎监测肝毒性或肝肿瘤的方法可能是合理的，尤其在晚期治疗的成人中。mRNA-LNP治疗平台的安全性已得到充分证实，因为数十亿剂mRNA新冠疫苗已接种。严重急性过敏反应发生率低于1/1000。在丙酸血症mRNA-LNP疗法的已发表数据中，16名参与者中仅观察到1例3级药物相关反应（胰腺炎）；许多其他患者经历了轻度事件，包括输液相关反应。
目标IMDs中的GTMP：UCD（重点关注鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症，OTCD）的GTMP研究进展最快，有三个较后期的GTMP：Ultragenyx的DTX301（AAV基因替代疗法）现已进入3期试验。1/2期试验的摘要报告11名参与者中有4名完全缓解（停用清除剂和蛋白质限制），但其中1名在第182周被重新分类为部分缓解，另3名部分缓解（药物和膳食蛋白质限制较基线减少>50%）。6名患者因转氨酶升高需使用皮质类固醇。该疗法使用的AAV载体主要非整合，因此患者治疗后能获得的治疗益处持续时间仍存疑问，这与AAV编码OTC活性的临床前研究一致，该研究显示新生小鼠给药未能提供从幼年到成年的持续高氨血症控制。DTX301的3期试验正在进行，新闻稿报告阳性结果，但尚未发表。Arcturus Therapeutics开发的ARCT-810（基于mRNA的疗法，针对OTCD患者，终身每两周输注）的2期人类数据以摘要形式报告，显示谷氨酰胺水平降低。尚无已发表的人类数据评估iEcure的ECUR-506基因编辑疗法，该疗法使用AAV作为递送载体，针对诊断为严重新生儿起病OTCD的男婴，可能不适用于年龄较大的儿童或成人，因存在肝毒性相关风险。首例接受该产品治疗的婴儿的一些阳性数据已以摘要形式发表。另一项由伦敦大学学院赞助的针对OTCD的AAV疗法试验针对儿童，并评估该疗法作为移植的桥梁。GSD1a：Utragenyx的DTX401（AAV8基因疗法）现已进入3期试验。1/2期剂量递增研究的初步结果已发表，提示DTX401相对安全，无剂量限制毒性。然而，12名患者中有11名需平均使用泼尼松龙（40-60 mg/天）90天，这对于基线骨质疏松和胰岛素抵抗风险增加的患者群体是令人担忧的。该产品的长期随访数据应包括类固醇相关后遗症（如骨折和糖尿病发生）的风险。疗效数据因多处方案变更而难以解释，但每日玉米淀粉摄入量确实减少，大多数参与者报告生活质量改善。3期试验中46名受试者的数据（摘要形式）证实了玉米淀粉剂量的减少以及预防性类固醇管理方案在预防肝酶升高方面的成功。Beam Therapeutics的BEAM-301（使用脂质纳米颗粒的基因校正方法）处于1/2期试验，临床前数据已发表，但人类数据待公布。Moderna的脂质纳米颗粒（LNP）封装mRNA治疗剂（mRNA-3745）的1/2期研究海报摘要提示低血糖时间改善。在已发表数据的产品（DTX401）中，结果虽令人鼓舞，但未显示其疗效将接近LTx。成人GSD1a患者LTx的主要指征是肝腺瘤或HCC，而GTMP预计不会成为这些并发症的治疗替代方案，但GTMP可能影响这些并发症的发生风险，需要长期数据确认。值得一提的是，一项使用慢病毒载体对新生小鼠进行的基因治疗研究显示，在GSD1小鼠模型中肝肿瘤发生风险显著降低，但似乎尚无该药物的人体试验在进行。MMA/PA：这些有机酸尿症临床试验中的GTMP是基于RNA的LNP，需重复给药。mRNA-3927在PA中的试验中期结果显示，需要紧急治疗的失代偿发作减少。安全性问题（如输液相关反应）可控，但1名患者出现3级胰腺炎。在中位随访83.9周时，18名接受mRNA-3705治疗的MMA患者代谢失代偿和住院风险也降低，无剂量限制毒性，但18名患者中有3名因未明确原因退出扩展试验。
已发表LTx数据与GTMP数据在数据质量上的比较：
评估结局：新疗法的试验将结局与药物治疗进行比较，但在LTx可治愈（UCD）或对表型有显著影响（GSD1a、MMA）的疾病中，这可能不是合适的对照。由于无法设计患者随机分配至新疗法（如GTMP）或LTx的试验，卫生技术评估必须分别评估各疗法的获益和风险。GTMP处于早期开发阶段，试验聚焦于安全性和替代终点。随着试验进展，需要儿童和成人中关于硬终点（如LTx可获得的数据——见表3）的信息以进行比较。如果数据仅在某些年龄组可用，部分患者可能无法通过公共资助的健康计划获得这些疗法，即使他们可能受益。在许多罕见病中，新药上市时常缺乏硬临床终点数据。对于最严重形式的急性疾病（如中毒型IMDs），获得硬终点数据比温和表型或慢性疾病（如GSD1a）更容易。在临床研究环境中无法实现长期随访以获取有意义结局数据时，分阶段准入协议可能有用。
随访持续时间：LTx是一种已确立的治疗方式，已有超过40年数百名UCD和GSD患者的数据。MMA/PA等其他疾病的随访时间较短，2021年一项荟萃分析显示，仅30%的已发表患者有LTx后至少3年的数据，仅12%有5年或更长时间的数据。然而，评估长期随访的出版物可能使LTx获益的解释复杂化，因为移植年份影响结局。Ashwat等人记录了2002年至2018年移植相关结局的改善（90天、1年和5年生存率提高），尽管供体和受体风险特征恶化。这些改善与手术技术、一般医疗护理、器官保存和免疫抑制的进步有关。一些较大规模研究包括在上述进步之前很久就接受移植的患者，因此尽管LTx的长期数据远多于GTMP，但并非所有长期数据都反映了移植相关护理的进步，这可能导致对IMDs中LTx获益的低估。尽管UCD的基因治疗早在1990年代末就进行了首次试验，但一名试验参与者的死亡使UCD的GTMP开发暂停了数年。因此，目前针对目标IMDs开发的GTMP是近期成果，已发表的随访时间以周或月计（表2）。如前所述，随访时间短尤其对恶性肿瘤风险构成问题。这些试验的长期数据将陆续出现，但很可能在获得这些信息之前，一些开发中的GTMP将获得上市许可。
方法学考量：罕见病研究困难。以下列举一些方法学问题，并非批评，而是帮助临床医生理解数据局限性。在目标IMDs的LTx研究中存在一些常见问题：除移植时代问题（如上所述）外，一些研究合并了LTx与肝肾联合移植的数据，或未区分供体类型，或合并了儿童和成人的生存数据，或多种不同疾病的数据。全球病例数相对较少，且存在综述文章较多、病例可能重叠的情况。在目标IMDs的少数已发表GTMP研究中同样存在方法学问题，部分源于基于早期患者对这些新疗法反应的学习。例如，GSD1a的DTX401 1/2期试验中需多次方案变更，包括低血糖定义、试验前餐食组成、试验前玉米淀粉剂量和停止标准的变化，使低血糖时间增加（试验终点之一）的信息难以解释。对于目前仅以摘要形式存在的GTMP研究，评估方法学问题较为困难。
儿童与成人之间的卫生政策考量差异：LTx的多数数据（表1）来自儿童。各GTMP临床试验的年龄适应症不同（表2），因此可预见未来数据将存在年龄缺口。将研究重点放在儿童身上是可以理解的，因为数据表明早期干预能为中毒型IMDs带来最佳神经结局，因此若患者在儿童期接受治疗，成人的治疗将不再需要。然而，现实挑战意味着许多表型严重到需要LTx或GTMP的成人患者并未在儿童期接受治疗，且可能从这些疗法中获益。数据显示，超过50%的IMD患者年龄超过18岁，且这一数字随时间增加。另一个挑战是儿童LTx的可及性比成人更有限，且近期数据显示欧洲每年进行的儿童LTx数量正在下降。此外，LTx在某些IMDs（如UCD）中比在其他疾病（如有机酸尿症）中应用更广泛。McKiernan等人追踪了美国30年来的移植情况，发现2007年之前仅进行了20例针对有机酸血症的移植，因此许多此类患者未经该疗法便进入成年。最后，由于合并症特征不同，儿童和成人的安全性和有效性很可能存在差异。例如，肝糖原累积程度（部分与患者年龄相关）可能改变GTMP对GSD1a中肝腺瘤/癌风险的影响。决策需要特定年龄的数据，但在上市时可能无法获得，这可能导致报销标准将GTMP使用限制在狭窄年龄范围内，从而对其他可能受益年龄段的患者造成不公平。
可及性与机会成本的卫生政策影响：供体器官的有限可用性是实体器官移植的致命弱点。活体供体使用的增加扩大了可用器官池，但一些国家推广缓慢，等待移植的患者与可用器官之间仍存在差距。活体供体移植在成人中较少见，且由于移植团队对疾病不熟悉以及优先分配合成肝功能障碍的器官分配政策，成人IMD患者接受LTx的可及性可能更差。替代疗法（如GTMP）并非缩小可用器官与需要接受者之间差距的唯一途径。提高器官捐献率的政策或减少肝病风险的健康措施同样必要。理论上，不受器官可用性影响的GTMP应比实体器官移植更具可及性，尽管可及性可能受GTMP类型（如预先存在的载体抗体等）影响。然而，由于GTMP的高价格和缺乏管理这些复杂疗法的基础设施，全球范围内GTMP的可及性限制甚至比LTx更严重。GTMP几乎仅限于高收入国家，这引发了伦理担忧，促使一位诺贝尔奖获得者指出：“……最可能受益的人将无法获得或负担它们。”GTMP的高机会成本也对其报销的国家构成伦理挑战。据研究人员所知，没有研究直接比较目标疾病中GTMP与LTx的成本效益，但有研究比较每种治疗形式与常规药物治疗。Bretos-Azcona等人对MMA和PA的基于mRNA的疗法建模，得出结论：在常规治疗基础上，这些疗法将分别增加5.7和1.3个质量调整生命年（QALYs），但代价是高昂的额外成本（MMA约-￡337k/QALY，PA约￡2.53M/QALY），因此作者认为这些疗法需定价低于每年￡100k才能达到甚至更宽松的罕见病支付意愿阈值（￡300k/QALY）。相比之下，Li等人早期的研究提示，LTx将为PA/MMA患者带来7.9个QALY的获益，并导致终身净成本节省$USD582k，反映LTx在营养支持需求以及特殊教育、生产力损失等间接成本上的节省，超过LTx增加的直接医疗成本。该研究未包括PA新药如卡谷氨酸的成本，因此对于需要昂贵治疗的患者，LTx的成本节省将更大。研究人员未找到类似数据提供UCD或GSD1a中LTx或GTMP的QALY获益和成本/QALY的具体估计。然而，LTx的成本在第一年最高，之后下降。LTx手术的住院成本因国家而异，加拿大平均住院成本为$CAD75k至$CAD170k，不包括门诊护理成本。针对所讨论疾病开发的GTMP成本尚不清楚，但其他疾病可用的GTMP形式成本更高（持续疗法每年>$100k，一次性疗法$1-5M），因此这些疗法可能永远不会在成本效益上挑战LTx。某些IMDs药物（如氨清除剂）成本极高，LTx和GTMP对UCD等疾病的成本效益计算因这些药物高昂成本而扭曲，经济学家称之为“次优理论”，即疗法价格不再反映其社会价值，仅反映扭曲的市场。在LTx影响巨大的疾病（MMA、UCD）中，LTx可能比药物治疗更合适的对照。这种方法将负面地影响GTMP的成本效益概况（因为LTx比终身使用昂贵药物更便宜），但更准确地反映卫生政策制定者面临的决策。然而，对患者和临床医生而言，这很困难，因为GTMP输注的短期风险远小于LTx。有许多政策选项可改善新疗法（如GTMP）的成本效益，但当前，在价格未受控制的情况下，LTx可能比GTMP更具成本效益。当目标IMDs的GTMP寻求上市许可且价格明确时，卫生技术评估中应将LTx而非药物治疗作为对照，以比较不同方式的相对成本效益。了解相对成本效益虽重要，但仅是若干政策考量之一，文献表明，在罕见病中，政策制定者难以应用传统指标如成本/QALY，因为评估药物有效性的证据质量可能较低，且价格由非市场力量（如支付意愿）决定。尽管存在这些挑战，对于资源紧张的公共资助医疗系统，必须在不同治疗方式报销方面进行某种标准化。卫生政策制定者的决策不同于患者的选择。患者选择GTMP或LTx可能归结为已知风险与未知风险。研究表明，在证据匮乏的环境中，患者和家属的反应不同。Gerstein等人收集了父母为UCD选择常规药物治疗或LTx的定性数据，发现共同主题（疾病严重程度、家庭负担、可及性等），但在这些共同主题下，不同家庭做出了不同决定。与年龄较大孩子的父母或成人自己相比，较年幼孩子的父母对风险的容忍度较低。卫生政策制定者必须在患者偏好与竞争性优先事项之间取得平衡，确保资助的治疗可持续、提供投资价值，并保证不同患者群体之间的公平性。患者选择是一个考量因素，但通常不会让患者选择成为影响治疗资助的唯一因素。例如，在肿瘤学中，疗法通常按顺序资助（“一线、二线等”），而非由患者自行决定。尽管在决策过程中会征求患者、家属、医疗提供者和制造商等利益相关者的意见，但通常不征求公众的意见，尽管公众是此类讨论的重要利益相关者。IMD患者的决策可能直接影响常见疾病患者可用的资源（资金、器官）。公众态度可通过调查、离散选择实验或使用公共价值观来指导多准则决策分析（卫生政策制定者用于孤儿药的最常用工具之一）中的标准进行评估。研究表明，公众比科学家更关心护理成本和风险管理等问题，因此迫切需要评估公众对高度相关问题的态度的研究，例如：a) 用于GTMP的资源（如公共研究投资、医院基础设施、资助等）是否应仅针对其他治愈性选项（如LTx）不可用的疾病？b) 具有替代治疗选项（如GTMP）的患者，在有限肝移植供体池的优先权方面，应如何与无其他治疗替代方案的患者进行加权？c) 当一种罕见病存在不同治疗选项，且对疾病表现具有相似疗效，但风险和/或成本显著不同时，应如何选择参数？d) 在慢性疾病中，治疗干预可能不增加生存数量但可改善生活质量（如GSD1a），政策制定者应如何评估具有高风险和/或机会成本的治疗？
结论：针对目标IMDs的GTMP开发前景广阔，但关于其对患者结局（包括正面和负面）的全面影响的数据尚不可用。然而，即使在早期开发阶段，比较GTMP与LTx时也可得出一些推论：a) 基于有限的现有数据，所讨论的GTMP均非治愈性，但提供了不同程度的疾病修饰（MMA、UCD程度较大，GSD1a较小）。LTx提供了显著获益（MMA、GSD1a）甚至治愈（UCD），生存率与维持药物治疗的患者相似或在某些情况下更优，但尚无LTx与GTMP生存率比较的数据。LTx在目标IMDs中的已确立获益，使得在考虑未来GTMP影响时，该治疗方式比营养管理更适合作为卫生技术评估的对照。b) LTx和GTMP的已发表信息均存在数据质量问题。然而，LTx可获得硬终点（住院、认知状态、生存）以及生活质量的数据，而卫生政策决策者在考虑报销GTMP时，将需要儿童和成人的此类数据。c) 器官可用性限制了LTx的可及性，但目前GTMP的可及性问题更为严重，尽管可能通过价格控制行动加以补救。d) LTx和GTMP在成人中的数据均比儿童更为有限，因此有必要优先开展成人年龄段的研究。创新性GTMP的快速发展令人兴奋，但也给卫生政策制定者带来了重大挑战。这些挑战在成人中更为突出，这意味着在GTMP时代，LTx并未过时，反而对某些患者可能比以往任何时候都更需要。
