与血小板减少和神经系统异常相关的TUBB基因新型杂合性截断变异

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Novel heterozygous truncating variant in TUBB associated with thrombocytopaenia and neurological abnormalities

　　

摘要

背景

微管蛋白病是一类日益增多且种类多样的疾病，其病因是编码微管结构成分微管蛋白的基因出现致病性变异。这类疾病可引发多种神经系统症状，最常见的为结构性脑畸形，较少见的是神经退行性疾病。除脑部疾病外，微管蛋白病还涵盖一些非神经系统疾病，如女性减数分裂不孕和出血性疾病。在微管蛋白基因中，编码I类β-微管蛋白的TUBB基因与多种临床疾病相关，主要包括神经发育迟缓、结构性脑异常以及皮肤皱褶。近期研究还发现TUBB基因与遗传性巨血小板血症有关，这表明该β-微管蛋白在造血和血小板生成过程中起着更为重要但尚未完全明确的角色。在本研究中，我们旨在探究在一名同时患有血小板减少症和神经系统疾病的患者身上发现的TUBB基因新突变（c.628dup；p.Ile210AsnfsTer40）的致病机制。

结果

功能分析显示，p.Ile210AsnfsTer40 TUBB突变会导致产生一种截短的β-微管蛋白，这种蛋白的稳定性降低，且在细胞内的定位也出现异常。该突变蛋白与α-微管蛋白以及驱动蛋白家族成员1A（KIF1A）的相互作用能力减弱，这说明微管的组装以及微管介导的细胞内运输功能存在缺陷。此外，抑制蛋白酶体降解途径后，突变型TUBB蛋白的数量显著增加，这表明细胞的蛋白质稳态功能发生改变，截短型微管蛋白的降解速度加快。最后，我们发现此前与巨血小板血症相关的TUBB基因p.Asp249Val突变也会降低蛋白稳定性，减弱其与α-微管蛋白的相互作用，并阻碍TUBB蛋白整合到微管中。

结论

本研究将TUBB基因中的新异性截短突变p.Ile210AsnfsTer40与一种以血液系统及神经系统症状为特征的多系统疾病联系起来，从而扩展了TUBB相关疾病的表型范围。我们的研究结果表明，β-微管蛋白的稳定性降低及其功能受损是导致该疾病的关键致病机制。此外，我们的实验结果进一步证实了TUBB功能异常与血液系统疾病之间的关联，为了解微管蛋白相关疾病的分子机制及临床差异提供了更多依据。