《Renal Replacement Therapy》：Elevated serum ferritin levels and infection-related mortality in maintenance hemodialysis patients: 10-year outcomes of the Q-Cohort study
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背景：血清铁蛋白（ferritin）在血液透析（HD）患者中用于指导铁剂治疗，同时也反映炎症及全身疾病状态。研究人员探讨了基线血清铁蛋白与维持性血液透析（maintenance hemodialysis, MHD）患者感染相关死亡之间的关联。方法：研究人员分析
背景：血清铁蛋白（ferritin）在血液透析（HD）患者中用于指导铁剂治疗，同时也反映炎症及全身疾病状态。研究人员探讨了基线血清铁蛋白与维持性血液透析（maintenance hemodialysis, MHD）患者感染相关死亡之间的关联。方法：研究人员分析了日本Q-Cohort研究中3529名受试者。主要分析将血清铁蛋白分为四分位组；临床驱动的补充分析采用临床分类、300 ng/mL截点及对数转换铁蛋白。感染相关死亡通过累积发生率函数、原因别Cox模型、Fine–Gray竞争风险模型、限制立方样条及敏感性分析（包括C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）校正、基线维生素D受体激活剂（vitamin D receptor activator, VDRA）使用校正、3年受限随访及180天界标分析）进行评估。结果：中位随访3199天，发生1748例死亡，其中451例为感染相关死亡。主要四分位分析中，Q4在未调整及年龄性别调整后的Cox模型中与感染相关死亡相关，但多变量调整后关联减弱（模型3：HR 1.32, 95% CI 0.98–1.76; P=0.065）；相应Fine–Gray估计亦减弱（sHR 1.23, 95% CI 0.91–1.67; P=0.182）。补充分析中，铁蛋白≥300 ng/mL在Cox模型中与感染相关死亡相关（HR 1.35, 95% CI 1.09–1.69; P=0.007）并与全因死亡相关，而Fine–Gray估计较弱（sHR 1.20, 95% CI 0.96–1.52; P=0.114）。CRP校正减弱估计值，VDRA使用校正无实质改变。3年受限随访与180天界标分析与主要发现基本一致。结论：较高基线铁蛋白在多项原因别Cox分析中与感染相关死亡相关，但主要多变量四分位及竞争风险结果减弱。基线铁蛋白应解释为研究入组时测量的预后标志物，而非稳定的长期暴露或感染特异风险及铁过载的确定阈值。
研究背景方面，维持性血液透析（maintenance hemodialysis, MHD）患者死亡率显著高于普通人群，感染是日本MHD人群主要死因之一。血清铁蛋白（ferritin）既是铁贮备指标，又是急性期反应物，在慢性炎症、营养不良炎症复合综合征（malnutrition-inflammation complex syndrome, MICS）、肝病及全身疾病中均可升高，因此在透析人群中单独解读高铁蛋白存在困难。既往观察性研究提示高铁蛋白与全因死亡相关，但关于基线铁蛋白是否预测感染相关死亡、且在考虑非感染竞争死亡后结论是否稳健仍不清楚。鉴于日本贫血管理传统上谨慎控制铁蛋白、而PIVOTAL试验与KDIGO 2026指南倾向更高铁蛋白阈值，明确铁蛋白在感染死亡中的意义具有临床价值。研究人员基于日本多中心Q-Cohort研究，采用原因别Cox比例风险模型与Fine–Gray竞争风险模型，评估基线血清铁蛋白与10年感染相关死亡的关联，并辅以限制立方样条、临床分类、300 ng/mL截点、CRP分层与校正、3年受限随访及180天界标分析，以判断关联是否由炎症或基线隐匿疾病驱动。
主要技术方法上，研究人员利用日本Q-Cohort研究2006–2007年入组的3598名MHD门诊患者，剔除缺失基线铁蛋白者后纳入3529人，随访至2016年底。暴露为单次基线血清铁蛋白，分四分位（Q1–Q4，中位数32、119、216、436 ng/mL）、临床分类（<100、100–299、300–499、≥500 ng/mL）、二分类（<300 vs ≥300 ng/mL）及对数转换。主要终点为 adjudicated 感染相关死亡，非感染死亡作为竞争事件。统计方面并行使用原因别Cox模型（模型1未调整、模型2年龄性别调整、模型3加透析龄/糖尿病肾病/心血管史/肌酐/BMI/spKt/V/血红蛋白，模型4加营养指标，模型5加铁剂与ESA使用）与Fine–Gray亚分布风险模型；以Gray检验比较累积发生率，限制立方样条（4节点）评估剂量反应，并做CRP校正、VDRA校正、CRP分层（≤0.3与>0.3 mg/dL）、铁剂使用分层、极值排除（>1000 ng/mL）、3年删失及180天界标分析。
研究结果部分，基线特征显示铁蛋白四分位越高，患者年龄偏大、女性偏多、BMI及肌酐/磷/PTH偏低、CRP偏高、ESA与铁剂使用增多，VDRA使用各四分位相近（约69%–70%）。累积发生率曲线（Gray检验P=0.0005）表明Q4感染相关死亡累积发生率最高。原因别Cox模型中，Q4 vs Q1未调整HR 1.77、年龄性别调整HR 1.50，模型3 HR 1.32（P=0.065）、模型4 HR 1.44（P=0.016）、模型5 HR 1.34（P=0.052）；Q2/Q3无一致关联。Fine–Gray模型中Q4未调整sHR 1.59，多变量后sHR约1.23且不再显著。限制立方样条（参考100 ng/mL）显示HR随铁蛋白上升而平缓增高，>300 ng/mL后继续上行，但非线性检验不显著（P=0.288）。二分类分析铁蛋白≥300 ng/mL在Cox模型整体HR 1.35（P=0.007），CRP>0.3亚组HR 1.51（P=0.019），CRP≤0.3亚组不显著（HR 1.14, P=0.378），交互不显著；Fine–Gray中整体sHR 1.20（P=0.114）。CRP额外校正使Q4 Cox HR降至1.21（P=0.210），≥300 ng/mL Cox HR降至1.28（P=0.030）。临床分类中≥500 ng/mL在Cox中显著、Fine–Gray中减弱；对数铁蛋白及排除>1000 ng/mL者Cox方向一致。VDRA额外校正几乎不改变结果。3年受限随访中≥300 ng/mL Cox HR 1.73（P=0.007）、Fine–Gray sHR 1.60（P=0.030）；180天界标分析中≥300 ng/mL Cox HR 1.34（P=0.010），Q4 Cox HR 1.28（P=0.095），说明早期反向因果影响有限。铁剂使用分层两亚组Cox均显著且无交互。
讨论部分指出，主要四分位分析在多变量与竞争风险下减弱，但补充的300 ng/mL截点在Cox中持续显著，且高铁蛋白亦关联全因死亡，提示铁蛋白更可能反映炎症、营养及全身脆弱性而非感染特异机制；CRP校正后估计衰减，支持炎症部分介导。Fine–Gray衰减说明非感染竞争死亡削弱累积发生率关联。3年与180天分析支持短期预后信号稳定。作者强调基线单次铁蛋白是入组时预后标志，不是长期暴露或铁过载诊断阈值；研究受限于观察性设计、无纵向铁蛋白/转铁蛋白饱和度（transferrin saturation, TSAT）/CRP、无血管通路类型、无铁剂剂量与ESA剂量动态数据，不能推断铁剂致病。
结论部分翻译如下：在维持性血液透析患者中，较高基线血清铁蛋白在多项原因别Cox分析中与感染相关死亡相关；然而在主要四分位分析中，最高与最低四分位间的关联经多变量调整后减弱，且在Fine–Gray竞争风险模型中无统计学意义。采用300 ng/mL截点的补充分析在Cox模型中显示关联，但该截点不应被视为感染特异风险或铁过载的确定阈值。3年受限随访与180天界标分析进一步支持观察模式的稳健性，而CRP校正与竞争死亡校正后关联减弱，支持谨慎解读。基线铁蛋白应视为研究入组时测量的预后标志物，而非稳定的长期暴露。该文发表于《Renal Replacement Therapy》。
