发育不全中的隐藏谜题：一例发育不全性腺单侧性腺母细胞瘤的临床病理病例报告

《Surgical and Experimental Pathology》：Hidden puzzle in dysgenesis: a clinicopathological case report of unilateral gonadoblastoma in a dysgenetic Gonad

　　

摘要
背景：性腺母细胞瘤（Gonadoblastoma）是一种罕见的原位生殖细胞肿瘤，由原始生殖细胞与性索–间质成分混合构成，通常发生于含有Y染色体物质的发育不全性腺（dysgenetic gonads）中。该肿瘤最常见于性发育异常（disorders of sex development），尤其是完全性腺发育不全（complete gonadal dysgenesis，Swyer综合征）。
病例展示：研究人员报告一例26岁表型女性的有趣病例，患者表现为原发性闭经（primary amenorrhea），经检查发现46,XY核型伴双侧发育不全性腺。增强计算机断层扫描（CECT）和磁共振成像（MRI）评估显示子宫发育不良，双侧卵巢未显影。预防性双侧性腺切除术后的组织病理学检查（histopathological examination，HPE）显示了特征性的生殖细胞巢和性索间质成分，伴有局灶性钙化和PAS阳性基底膜物质。免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）显示生殖细胞成分中OCT3/4呈强核阳性，性索成分中抑制素（inhibin）呈细胞质阳性，从而确诊为性腺母细胞瘤。
结论：本病例强调了在原发性闭经患者中考虑性腺发育不全的重要性，并指出对此类患者进行核型分析的必要性。Y染色体物质的发现提示需要进行预防性双侧性腺切除术，因为存在性腺母细胞瘤和侵袭性恶性生殖细胞肿瘤的显著风险。早期手术干预，结合广泛取样后的细致组织病理学检查，对于准确诊断至关重要，这有助于提高长期无病生存率并预防不良结局。

论文解读文章

**研究背景与问题**
性腺母细胞瘤（Gonadoblastoma）是一种罕见的原位生殖细胞肿瘤，由原始生殖细胞与未完全分化的性索细胞混合构成，几乎仅发生于含有Y染色体物质的发育不全性腺（dysgenetic gonads）中。该肿瘤与性发育异常（disorders of sex development，DSD）密切相关，尤其是完全性腺发育不全（complete gonadal dysgenesis，Swyer综合征）。Swyer综合征是一种罕见的DSD，估计发病率约为1/100,000，其中约5%的病例可发生性腺母细胞瘤。由于Y染色体物质的存在，患者发生性腺母细胞瘤并进展为恶性生殖细胞肿瘤（如无性细胞瘤、卵黄囊瘤、胚胎性癌、绒毛膜癌、未成熟畸胎瘤等）的风险显著升高（15%–30%发生性腺母细胞瘤，35%进展为恶性生殖细胞肿瘤）。临床实践中，表型女性伴原发性闭经、高促性腺激素性性腺功能减退、子宫发育不良及双侧发育不全性腺的患者，需警惕性腺发育不全及潜在肿瘤。然而，此类肿瘤常隐匿于纤维化条索状性腺中，肉眼及初始镜下检查易漏诊，因此早期诊断和预防性切除至关重要。本病例报告旨在强调临床病理特征、全面取样的重要性以及早期干预对改善预后的意义。论文发表于《Surgical and Experimental Pathology》。

**关键技术方法**
患者为26岁表型女性，因原发性闭经就诊。研究人员进行了以下关键技术评估：
1. **激素检测**：测定血清促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇、孕酮、抗苗勒氏管激素（AMH）及睾酮水平，确认高促性腺激素性性腺功能减退。
2. **影像学检查**：采用超声、对比增强计算机断层扫描（CECT）及盆腔磁共振成像（MRI）评估子宫及性腺形态。
3. **细胞遗传学分析**：外周血核型分析（GTG显带，450条带分辨率）确定46,XY核型。
4. **手术与病理学检查**：行诊断性腹腔镜及预防性双侧性腺切除术，对切除标本进行广泛取样（包括所有残余组织），行苏木精-伊红（H&E）染色、PAS-D染色及免疫组织化学（IHC）检测（OCT3/4、抑制素）。样本来源为单例患者，来源于泌尿外科、内分泌科及病理科多学科协作。

**研究结果**

**临床病史与体格检查**
患者为26岁表型女性，原发闭经，身高175 cm，体重73 kg（BMI 24.7 kg/m2），无特纳样体征，Tanner分期：乳房IV期，腋毛III期，阴毛II期，外生殖器女性型，无阴蒂肥大。直肠检查示子宫未触及。

**激素评估**
激素谱显示血清FSH显著升高（67.50 mIU/mL），LH为正常上限至轻度升高（19.52 mIU/mL），雌二醇（14.72 pg/mL）、孕酮（0.360 ng/mL）、AMH（0.010 ng/mL）及睾酮水平均降低，符合高促性腺激素性性腺功能减退。

**影像学发现**
超声：子宫发育不良（3×1×1.3 cm），双侧卵巢极小（右1.3×0.6 cm，左0.8×0.8 cm）。CECT：子宫小（1.8×2.5×4.3 cm），双侧卵巢未显影。MRI：子宫发育不良（5.1×2.6×1.9 cm），宫颈长2 cm，双侧卵巢未显影，可见双侧发育不全性腺结构。影像学印象为子宫发育不良伴双侧发育不全性腺，提示完全性性腺发育不全。

**细胞遗传学分析**
外周血核型分析显示46,XY核型（30个中期分裂象均一致），结合表型女性及双侧性腺发育不全，临床诊断为完全性性腺发育不全（Swyer综合征）。

**手术与大体所见**
腹腔镜见双侧条索状性腺位于腹腔内近腹股沟深环，无肉眼可见肿瘤。右性腺标本3×1 cm，左性腺1×1 cm，均为灰褐色纤维化组织，附有输卵管样结构。

**镜下所见**
初始切片显示纤维胶原性间质，伴局灶性钙化和扩张的毛细血管。因钙化可疑隐匿性肿瘤，行广泛取样并重新包埋所有残余组织。后续切片发现恶性新生物，由大多边形生殖细胞（胞浆丰富透明至嗜酸性，核泡状，核仁明显）与较小的性索间质细胞（核有角，局灶性核沟）混合形成巢状结构，巢间由纤维血管间隔分隔，伴有嗜酸性基底膜样透明物质（PAS-D阳性，形成Call-Exner小体样排列）及多灶性钙化。对侧性腺表现为条索性腺。双侧输卵管组织学正常。未见侵袭性生殖细胞肿瘤成分（如无性细胞瘤）。

**免疫组织化学**
OCT3/4在生殖细胞成分中呈强核阳性（约80%细胞阳性），抑制素在性索间质成分中呈强胞质阳性（约70%细胞阳性），支持性腺母细胞瘤的诊断。

**最终诊断**
右侧发育不全性腺伴性腺母细胞瘤，对侧条索性腺，表型女性伴46,XY完全性性腺发育不全（临床符合Swyer综合征）。

**讨论总结**
性腺母细胞瘤的发生与Y染色体物质（尤其是GBY位点，位于Y染色体短臂，TSPY基因是候选基因）密切相关。SRY基因缺失或点突变（见于20%病例）导致Y染色体功能异常，可通过聚合酶链反应（PCR）和荧光原位杂交（FISH）检测。其他参与性腺胚胎发生的基因包括SOX9、WT1和SF1。临床意义在于：Y染色体序列存在时，性腺母细胞瘤风险为15%–30%，恶性转化风险为35%（最常见无性细胞瘤）。因此，一旦确诊，临床指南强烈建议预防性双侧性腺切除术。本病例中，尽管广泛取样，未发现侵袭性成分，双侧性腺切除术被视为根治性治疗。组织学鉴别诊断包括无性细胞瘤（无弥漫性侵袭性生殖细胞片）、混合性生殖细胞-性索间质肿瘤（基底膜物质和钙化少见）、生殖细胞原位瘤（孤立性非典型生殖细胞局限于生精小管）及伴环状小管的性索肿瘤（缺乏生殖细胞成分）。综合征鉴别诊断包括完全雄激素不敏感综合征（缺乏苗勒管结构）、混合性性腺发育不全及45,X/46,XY嵌合体（无特纳样体征且核型非嵌合）。本病例强调，对于发育不全性腺，尤其是仅见局灶性钙化时，细致的肉眼检查、广泛取样及重新提交残余组织是发现隐匿性肿瘤的关键。

**研究结论**
本病例旨在突出伴Y染色体物质的性腺发育不全的临床病理复杂性，以及隐匿性性腺母细胞瘤在原始性腺中的发生。表型女性伴原发性闭经、子宫发育不良及46,XY核型的临床表现提示性发育异常，而组织病理学检查最终揭示了性腺母细胞瘤的诊断，强调了全面组织病理学检查在检测临床隐匿性肿瘤中的关键作用。本病例强调了将临床发现、激素谱、细胞遗传学、影像学与准确的组织病理诊断相结合的重要性，这有助于及时管理。预后取决于对性腺发育不全行预防性双侧性腺切除术，从而避免性腺母细胞瘤向侵袭性生殖细胞肿瘤的进展。