《BMC Anesthesiology》：Thrombin generation, viscoelastic coagulation profiles, and disease severity in critically Ill COVID-19 patients: a prospective observational study
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背景：COVID-19相关凝血病以止血功能的复杂改变为特征。尽管凝血酶生成试验（TGA）可提供凝血潜能的整体评估，但关于重症COVID-19患者（尤其是需要体外膜肺氧合（ECMO）的患者）凝血酶生成的数据仍然有限。目的：研究人员旨在描述重症COVID-19患者
背景：COVID-19相关凝血病以止血功能的复杂改变为特征。尽管凝血酶生成试验（TGA）可提供凝血潜能的整体评估，但关于重症COVID-19患者（尤其是需要体外膜肺氧合（ECMO）的患者）凝血酶生成的数据仍然有限。目的：研究人员旨在描述重症COVID-19患者的凝血酶生成、粘弹性凝血谱以及接触途径相关标志物，并探讨其在重症监护治疗第一周内与疾病严重程度的关系。方法：在这项前瞻性单中心观察性研究中，研究人员纳入了48例COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征的重症患者。在ICU入院后第1、3、7天评估了TGA参数、旋转血栓弹力图（ROTEM）以及接触途径相关标志物。使用序贯器官衰竭评估（SOFA）评分探讨其与疾病严重程度的关联。分析为探索性且主要为描述性。结果：内源性凝血酶潜能（ETP）在第1天（r = ?0.43）、第3天（r = ?0.49）和第7天（r = ?0.31）与SOFA评分呈负相关。峰值凝血酶在第1天和第3天也呈现类似的负相关。在ICU入院后24小时，根据SIC状态或SAC分类，未观察到凝血酶生成参数的显著差异。ROTEM分析显示血凝块硬度增加，伴随纤溶指数升高以及EXTEM凝血时间轻度延长。接触途径相关标志物（包括因子XI、因子XII和血浆激肽释放酶）与疾病严重程度呈负相关，而因子Xa活性在观察期间下降。结论：在该重症COVID-19患者队列中，凝血酶生成参数与疾病严重程度呈负相关，而根据SIC或SAC定义的凝血病未观察到关联。粘弹性测试显示血凝块硬度增加和纤溶指数升高，而接触途径相关标志物随疾病严重程度增加而降低。这些发现为重症COVID-19患者的凝血异常提供了描述性特征，并应在频繁的ECMO支持和全身抗凝治疗的背景下进行解读。
**研究背景与目的**：COVID-19相关凝血病（CAC）以止血功能的复杂改变为特征，涉及高凝状态与炎症的复杂相互作用，可进展为弥漫性血管内凝血并伴广泛出血，尤其在ECMO治疗期间受异物表面和抗凝治疗影响而加重。尽管凝血酶生成试验（TGA）可提供凝血潜能的整体评估，但重症COVID-19患者（尤其是需要体外膜肺氧合（ECMO）的患者）中凝血酶生成的数据有限，且既往研究结果存在异质性。因此，研究人员开展了一项前瞻性单中心观察性研究，旨在描述重症COVID-19患者的凝血酶生成、粘弹性凝血谱及接触途径相关标志物，并探讨其在重症监护治疗第一周内与疾病严重程度的关联。该研究发表于《BMC Anesthesiology》。
**主要技术方法**：研究人员从德国埃森大学医院ICU（2020年4月至2021年4月）连续纳入48例重症COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者。通过校准自动血栓描记法（CAT）进行凝血酶生成试验（TGA），测定内源性凝血酶潜能（ETP）和峰值凝血酶等参数；采用旋转血栓弹力图（ROTEM）评估凝血时间（CT）、血凝块硬度（MCF）及纤溶指数（LI30）；检测接触途径相关标志物（因子XI、因子XII、血浆激肽释放酶及因子Xa活性）。使用序贯器官衰竭评估（SOFA）评分评估疾病严重程度，并基于SIC（脓毒症诱导凝血病）和SAC（脓毒症相关凝血病）评分分类凝血病严重程度。分析采用探索性描述性统计，包括Spearman相关分析和Mann-Whitney U检验。
**研究结果**：
1. **重症COVID-19患者的特征**：48例患者中位年龄59岁，71%为男性，中位体质指数（BMI）31 kg/m2，79%患者需接受静脉-静脉ECMO（vvECMO）支持。中位SOFA评分稳定在13左右，28天生存率为33%。
2. **凝血酶生成与疾病严重程度相关，但与凝血病严重程度无关**：通过Spearman相关分析，ETP在第1天（r=-0.43）、第3天（r=-0.49）和第7天（r=-0.31）均与SOFA评分呈显著负相关；峰值凝血酶在第1天和第3天也呈类似负相关。然而，在ICU入院后24小时，根据SIC阳性/阴性状态或SAC轻、中、重度分类，未观察到凝血酶生成参数（LT、ETP、峰值凝血酶）的显著差异。
3. **重症COVID-19患者内源性凝血酶潜能的动态变化**：描述性分析显示，中位ETP从第1天的549.5降至第7天的258.0。幸存者与非幸存者之间ETP无显著差异。按ECMO状态分层分析，第1天接受ECMO支持的患者ETP显著低于非ECMO患者（中位355.5 vs. 1287，p=0.0125），但第3天和第7天无差异。
4. **ROTEM显示重症COVID-19患者血凝块硬度增加和纤溶活性降低**：第1天ROTEM分析（n=43）显示，FIBTEM中振幅10分钟（A10）中位26 mm（参考范围7-23 mm）和最大血凝块硬度（MCF）中位30 mm（参考范围9-25 mm）均升高，提示纤维蛋白原依赖性血凝块硬度增加。所有患者EXTEM中30分钟纤溶指数（LI30）均为100%，提示纤溶活性降低。EXTEM凝血时间（CT）中位83秒（参考范围38-79秒）轻度延长。治疗期间ROTEM参数无显著变化。
5. **凝血因子XI、XII和血浆激肽释放酶与疾病严重程度和死亡率相关**：因子XI、因子XII和血浆激肽释放酶水平与SOFA评分呈显著负相关，第7天相关性最强（因子XI r=-0.75，因子XII r=-0.60，血浆激肽释放酶 r=-0.62，均p=0.0001）。此外，第3天和第7天，28天内死亡患者的因子XIIa水平显著低于幸存者（第3天：51.0 vs. 88.5，p=0.0016；第7天：47.0 vs. 65.5，p=0.038）。
6. **重症COVID-19患者因子Xa在ICU入院后7天内下降**：因子Xa活性从第1天的中位26.5%显著下降至第7天的6.0%（p=0.0009），而因子II水平无显著变化。
**讨论与结论**：讨论部分指出，该研究观察到的凝血酶生成参数与疾病严重程度的负相关，以及接触途径标志物（因子XI、XII、血浆激肽释放酶）的下降，可能与COVID-19相关凝血病、ECMO支持、危重疾病和全身抗凝治疗的共同作用有关。研究局限性包括：全身抗凝治疗和ECMO支持对凝血参数的显著混杂效应；患者入组时疾病阶段异质性（许多患者为晚期转入）；样本量较小；以及缺乏标准化采血时间点。结论部分翻译如下：在该重症COVID-19患者前瞻性观察队列中，凝血酶生成参数在ICU入院后第一周内与疾病严重程度呈负相关。此外，粘弹性测试显示血凝块硬度增加和纤溶指数升高，而接触途径相关标志物与疾病严重程度呈负相关。这些发现共同提供了重症COVID-19人群凝血异常的描述性概况。鉴于ECMO支持和全身抗凝治疗的高患病率，观察到的关联应谨慎解读，且无法得出关于潜在机制或因果关系的结论。
