髓过氧化物酶会引发致心律失常的结构和电生理改变：对心房颤动的影响

《BMC Medicine》：Myeloperoxidase induces arrhythmogenic structural and electrophysiological remodeling: implications for atrial fibrillation

　　

摘要

背景

在心房颤动中，髓过氧化物酶会在心房中积累。然而，即便在已经出现病变的心房组织中，髓过氧化物酶是否通过影响离子通道、纤维化微结构以及组织异质性来促进致心律失常的结构和电生理重塑，目前仍需进一步研究。

方法

研究人员将新生大鼠心室肌细胞、心房单层细胞、持续性心房颤动患者的心房切片以及人类心房成纤维细胞与1微克/毫升的髓过氧化物酶或对照物质一起培养至少24小时。他们通过电生理映射评估心肌传导功能，利用微电极记录和单细胞膜片钳技术研究细胞电生理特性，同时通过免疫组化及qPCR技术分析纤维化重塑情况。

结果

与对照组相比，暴露于髓过氧化物酶的环境中的单层细胞、心房切片以及成纤维细胞中，细胞外基质相关基因的表达水平上升（MMP12表明基质更新加速，而COL1A1和TIMP1则表明胶原蛋白沉积增加且降解减少）。在暴露于髓过氧化物酶的环境中的单层细胞中，（肌）成纤维细胞的增殖存在异质性；而在心房切片中，则会出现空间上的纤维化异质性，表现为更长的纤维束以及更为复杂的纤维化网络。暴露于髓过氧化物酶的心室肌细胞单层细胞的传导速度低于对照组，且传导速度的异质性更高（14.7[2.7]厘米/秒对比20.9[1.8]厘米/秒，p值=0.0001）；心房切片的纵向和横向传导速度也同样较低（18.9[6.2]厘米/秒对比35.7[10.3]厘米/秒，p值=0.004；9[3.3]厘米/秒对比21.7[3.5]厘米/秒，p值=0.0001）。与对照组相比，暴露于髓过氧化物酶的单层细胞和心房切片的静息膜电位负值更低，且差异更大；同样，在暴露于髓过氧化物酶的单个心室肌细胞中，静息膜电位也有所下降（-70.3[1.1]毫伏对比-77.2[3.7]毫伏，p值=0.0009），同时动作电位上升速度也降低（51.9[28.5]伏/秒对比99.8[41.7]伏/秒，p值=0.03）。静息膜电位的下降伴随着维持静息膜电位的内向整流钾通道I_K1电流的减少（在-50毫伏时减少76%，p值=0.01），以及编码I_K1亚基的KCNJ2基因表达水平的下降（减少35%，p值=0.03）。在暴露于髓过氧化物酶的单层细胞和心房切片中，分别观察到了重入性心律活动以及更多自发性或诱发性心律活动。

结论

髓过氧化物酶的存在会促进心肌的功能和结构重塑，表现为I_K1电流减少、静息膜电位去极化以及局部纤维化。这些变化会导致传导速度的不均匀减慢，从而增加由重入机制引发的心律失常风险，即便在已经发生重塑的组织中也是如此。因此，抑制髓过氧化物酶可能是一种有效的临床策略，有助于减缓致心律失常组织的形成与发展。