《Diagnostic and Prognostic Research》：Impact of a diagnostic strategy for appendicitis in children with acute abdominal pain in primary care: study protocol for a hybrid type 1 cluster randomised controlled trial
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背景：患有急性腹痛的儿童对全科医生（GPs）构成诊断挑战，因为由于症状重叠，很难将阑尾炎与自限性疾病区分开来。为了支持全科医生，研究人员开发了一种阑尾炎诊断策略，该策略整合了外部验证的预测规则与C反应蛋白即时检测（CRP POCT）和基于风险的管理建议。本研究
背景：患有急性腹痛的儿童对全科医生（GPs）构成诊断挑战，因为由于症状重叠，很难将阑尾炎与自限性疾病区分开来。为了支持全科医生，研究人员开发了一种阑尾炎诊断策略，该策略整合了外部验证的预测规则与C反应蛋白即时检测（CRP POCT）和基于风险的管理建议。本研究将比较该诊断策略与常规护理在初级医疗中患有急性腹痛的儿童中的影响，评估指标包括：（i）临床有效性，（ii）成本效益，以及（iii）实施潜力。
方法：研究人员将在荷兰全科医疗中进行一项实用性、混合1型有效性-实施、整群随机对照试验。将纳入年龄4–18岁、患有急性（≤7天）腹痛的儿童。全科诊所将随机分配至：（i）使用阑尾炎诊断策略，或（ii）常规护理。在干预组中，基于包含症状和体征的七项预测规则，将儿童分层为阑尾炎低、中或高风险。管理建议根据阑尾炎风险定制：低风险者安全网，高风险者立即转诊，或中等风险者进行CRP POCT（CRP<10 mg/L：安全网；CRP 10–50 mg/L：根据全科医生临床判断和父母/儿童偏好重新评估或立即转诊；CRP≥50 mg/L：立即转诊）。主要结局是转诊效率（30天随访期间无阑尾炎患者中未转诊的比例）。次要结局包括安全性、接受CRP POCT的儿童比例、计划重新评估的儿童比例、儿童焦虑、患者满意度、生活质量和成本。一项平行的过程评估将评估实施结局，包括诊断策略的覆盖、采纳、实施和维持。研究人员旨在纳入566名无阑尾炎儿童，以检测效率从88%提高到95%。
讨论：研究人员假设，与常规护理相比，使用诊断策略将减少转诊，同时不增加延迟诊断的阑尾炎病例，从而可能改善患者结局、降低成本和减少医疗资源使用。
试验注册：ClinicalTrials.gov: NCT06762275（注册日期：2024/12/03）。
**论文解读：初级医疗中儿童急性腹痛阑尾炎诊断策略的混合1型整群随机对照试验研究方案**
**一、研究背景与问题**
急性腹痛是儿童初级医疗就诊的常见原因，约占就诊次数的10%。其中超过90%的儿童患有自限性疾病（如胃肠炎或便秘），而约5%为急性阑尾炎，这是该人群转诊至二级医疗的主要原因。全科医生（GPs）及时识别并转诊阑尾炎患儿至关重要，因为穿孔发生率可达18%，并与术后并发症（39%）、盆腔脓肿（53%）、再入院（14%）及住院时间延长等高发病率相关。然而，在初级医疗中，阑尾炎的及时诊断极具挑战性，原因是早期症状可能不典型，且常与良性疾病的症状重叠。此外，当前全科指南提供的支持有限，缺乏明确的阑尾炎转诊标准，且因证据不足不推荐使用C反应蛋白即时检测（CRP POCT）。这导致19%的阑尾炎患儿在初次就诊时未被转诊，而70%被转诊的儿童实际上并无阑尾炎，造成不必要的焦虑、医疗资源消耗和成本。
尽管二级医疗中已存在多种儿童阑尾炎预测规则，但仅有一项是在初级医疗环境中开发并验证的。该规则基于七项常规可得的症状和体征，将儿童分为低、中、高风险组，外部验证显示区分度良好（c统计量0.90；95%CI 0.89–0.92）且校准良好。附加研究表明，CRP在症状和体征之外提供额外诊断价值，可能改善诊断不确定（对应预测规则中的中风险组）儿童的决策。
一项低成本诊断策略将预测规则与中风险儿童的CRP POCT结合（图1），通过提供基于风险的管理建议，有望减少转诊，且便于全科医生在诊查中使用。然而，其在日常实践中的影响需在大规模实施前确立。为填补这一知识空白，研究人员设计了本试验，比较该阑尾炎诊断策略与常规护理在初级医疗中急性腹痛儿童中的影响，主要评估三个方面：（i）临床有效性，（ii）成本效益，以及（iii）实施潜力。该研究方案发表在《Diagnostic and Prognostic Research》。
**二、主要关键技术方法**
研究人员采用实用性、混合1型有效性-实施、整群随机对照试验（RCT）设计，以全科诊所作为随机化单位。研究对象为荷兰全科医疗中年龄4–18岁、急性腹痛（≤7天）的儿童。通过计算机生成1:1置换区组随机化，按诊所规模（>5000或<5000名患者）分层，将诊所分配至干预组（使用诊断策略）或对照组（常规护理）。干预组中，基于外部验证的七项预测规则（症状体征评分）将儿童分为低、中、高风险，并根据风险提供管理建议：低风险建议安全网，高风险建议立即转诊，中风险则进行CRP POCT，根据CRP值（<10 mg/L:安全网；10–50 mg/L:根据全科医生判断和偏好重新评估或立即转诊；≥50 mg/L:立即转诊）给出建议。实施策略包括在线培训（60分钟，5个模块）和整合至初级医疗电子健康档案（EHR）系统的临床决策支持工具。主要结局为转诊效率（30天随访期间无阑尾炎儿童中未转诊的比例），次要结局包括安全性、CRP POCT使用比例、计划重新评估比例、儿童焦虑、满意度、生活质量和成本。样本量计算基于预期效率从88%提升至95%，需纳入566名无阑尾炎儿童（考虑10%失访）。采用逻辑混合效应回归模型分析二分类结局，线性混合效应回归模型分析连续变量，并考虑诊所内聚类效应。成本效益分析从社会视角和医疗保健视角进行，时间范围30天，同时进行成本效用分析。过程评估采用RE-AIM框架（覆盖、采纳、实施、维持），通过定量数据和定性访谈（干预组全科医生）评估实施结局。
**三、研究结果（方案设计部分）**
**3.1 研究设计与人群**
ISAAK研究（Impact van een diagnostische Strategie voor Acute Appendicitis bij Kinderen）是一项实用性、混合1型有效性-实施、优效性、整群随机对照试验，在荷兰全科医疗中进行，随机化单位为全科诊所。纳入标准为年龄4–18岁、急性腹痛（发作≤7天）的儿童；排除既往阑尾切除术、外伤性腹痛或妊娠者。招募于2024年11月开始，预计2028年1月完成入组。
**3.2 随机化与盲法**
全科诊所按1:1比例随机分配至干预组或对照组，采用计算机生成置换区组随机化，按诊所规模分层。由于实用性研究性质，未对全科医生和患者设盲，但数据分析阶段对分组分配设盲。
**3.3 干预措施**
干预组使用诊断策略，包括：七项预测规则（症状体征评分，见表1），将儿童分为低（0–7分）、中（8–13分）、高（≥14分）风险组；中风险儿童进行CRP POCT，根据CRP值（<10 mg/L安全网，10–50 mg/L重新评估或立即转诊，≥50 mg/L立即转诊）提供管理建议。对照组遵循荷兰全科医生学会（NHG）指南（无特定阑尾炎转诊标准，不推荐CRP检测）。实施策略包括在线培训和EHR整合的临床决策支持工具。
**3.4 数据收集与结局指标**
主要结局为转诊效率（无阑尾炎儿童中未转诊比例）。次要结局包括安全性（阑尾炎患儿在初次就诊或计划重新评估中被转诊的比例）、CRP POCT使用比例、计划重新评估比例、儿童焦虑（STAIC量表）、满意度（P-MISS量表）、生活质量（EQ-5D-3L/EQ-5D-Y）和成本（iPCQ和iMCQ问卷）。过程评估通过RE-AIM框架（覆盖、采纳、实施、维持）收集定量和定性数据。
**3.5 样本量与统计分析**
预期效率从88%提高至95%，需510名无阑尾炎儿童（α=0.05，power=0.80，ICC=0.01，整群大小3），考虑10%失访后共需566名（每组283名）。分析采用意向性治疗原则，主要分析使用逻辑混合效应回归模型，考虑诊所随机效应。
**四、讨论与结论**
讨论部分指出，这是首个评估结合外部验证预测规则、CRP POCT和基于风险管理建议的阑尾炎诊断策略在初级医疗急性腹痛儿童中影响的试验。通过为全科医生提供更多决策指导，该策略可能减少不确定性，进而降低转诊率而不增加延迟诊断，改善患者结局（生活质量、焦虑、满意度）并降低医疗成本。研究采用实用性混合1型设计，可同时评估有效性和实施结局，支持研究结果直接转化为日常实践。其他优势包括使用实施策略优化依从性，以及3个月随访期全面评估医疗资源使用。主要结局选择转诊效率符合Reilly等建议，安全性作为次要结局以避免不切实际的大样本量。局限性包括：整群设计可能引入选择偏倚（通过回顾性识别遗漏儿童并比较特征解决）；未设盲可能引入偏倚（但实用性试验评估整体效应，认为偏倚有限）；未纳入非工作时间初级医疗服务（因后勤限制，可能限制外推性）。研究结论部分翻译如下：
总之，本研究将评估与常规护理相比，针对因急性腹痛就诊全科医生的儿童，阑尾炎诊断策略能否减少转诊至二级医疗，同时不增加延迟诊断风险。如果研究假设得到证实，研究结果可能支持该策略在常规实践中的采纳，最终为这些儿童提供更高效的护理和更好的结局。
