《Trials》：ReVita: home-based transcutaneous auricular vagus nerve stimulation for reducing pathological fatigue in chronic neurological and post-infectious conditions—study protocol for a randomized, double-blind, sham-controlled trial
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背景：病理性疲劳是慢性神经系统疾病、感染后疾病及炎症性疾病中最普遍且致残的症状之一，然而有效治疗仍十分有限。经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS）是一种安全、非侵入性
背景：病理性疲劳是慢性神经系统疾病、感染后疾病及炎症性疾病中最普遍且致残的症状之一，然而有效治疗仍十分有限。经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS）是一种安全、非侵入性的神经调控干预手段，靶向参与疲劳发生与持续过程的神经免疫与自主神经通路。本随机对照试验探讨家庭基taVNS能否在跨诊断人群中降低疲劳严重程度。方法：本研究为在德国马格德堡大学医院开展的随机、双盲、假刺激对照、平行组临床试验。符合纳入标准的成年受试者（≥18岁）伴有临床显著的慢性疲劳，来自两个诊断簇（神经系统疾病与感染后综合征），按1:1随机分配接受主动taVNS或假刺激4周。刺激由受试者在家庭环境中每日两次自行施加，每次30分钟。主要结局为从基线至干预结束时疲劳严重程度的变化，采用改良疲劳影响量表（Modified Fatigue Impact Scale, MFIS）评估。次要结局包括生活质量（WHOQOL-BREF）、抑郁症状（BDI-II）、日间嗜睡（ESS）、认知表现（SDMT与TAP警觉性子测验）、神经生理标志物（静息态EEG与P50感觉门控）及心率变异性指标（HRV，Garmin Vivosmart 5）。研究结束时评估盲法完整性。数据按意向性治疗（intention-to-treat, ITT）框架分析。计划无中期分析。不良事件持续监测。讨论：本研究系首个评估家庭基taVNS作为跨多种慢性疾病组病理性疲劳潜在治疗手段的跨诊断研究。严格盲法、数字监测与临床及生理参数并行评估相结合，可深入评价治疗有效性及机制相关性。若获成功，taVNS可为庞大且未被充分服务的患者群体提供可扩展且可及的干预。试验注册：本试验已在德国临床试验注册库（DRKS）注册，编号DRKS00038292，注册于2025年12月1日。
研究背景方面，病理性疲劳是一种普遍且致残的症状，显著干扰日常功能，其不同于正常活动相关疲倦，常程度与用力不成比例、起病不可预测且休息不能缓解。疲劳在多发性硬化（multiple sclerosis, MS）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, ME/CFS）及长新冠（long COVID）等慢性神经与感染后疾病中高度流行。现有证据提示皮质-纹状体回路功能障碍、慢性低度炎症（如白细胞介素-6 interleukin-6, IL-6、肿瘤坏死因子α tumor necrosis factor alpha, TNF-α）、自主神经失调与单胺能及胆碱能通路改变等共享机制参与疲劳生成。尽管疲劳负担重，药物疗效有限且副作用明显，非药物靶向下述共享机制成为新方向。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）通过耳支迷走神经传入纤维激活脑干、前额叶、扣带回及基底节区，调节自主与抗炎反射，前期在长新冠与MS中显示可行性与初步精神疲劳缓解，但缺乏充分效能的双盲跨诊断随机对照证据。为此，研究人员在马格德堡大学医院启动ReVita试验，旨在以严格方法评价家庭基taVNS对跨诊断慢性病理疲劳的疗效与机制。
关键技术方法上，研究为单中心、随机、双盲、假刺激对照、平行组、跨诊断框架试验，样本来自马格德堡大学医院神经科等合作门诊、患者组织与社交媒体招募的成人（≥18岁）慢性疲劳者，分神经系统簇（MS、PD）与感染后簇（长新冠、ME/CFS），按诊断层stratified块随机1:1入主动taVNS或假刺激组，居家每日2次×30分钟共4周，左耳甲艇置电极（25 Hz、250 μs、个体阈强度、28秒开/32秒关），以外观无差别假设备实现双盲；用Labfront手机平台采每日睡眠/疲劳/不良反应自报，Garmin Vivosmart 5采HRV与活动，现场采MFIS、WHOQOL-BREF、BDI-II、ESS、eSDMT、TAP警觉、静息态EEG与P50；主要结局为T0→T1的MFIS总分变化，次兼顾生活质量、抑郁、嗜睡、认知、神经电生理与自主神经指标，T2为干预后4周随访；按ITT与符合方案集分析，G*Power算得N=128（扩至150防脱落），重复测量ANOVA或线性混合模型验时间×组交互，无中期分析。
研究结果各节要点如下。摘要与引言指明疲劳的跨诊断属性与taVNS机制依据，提出主要假设为主动taVNS较假刺激更大降低MFIS总分，次要假设覆盖生活质、睡眠、认知、自主调节与抑郁改善。方法与设计节确认随机双盲假对照平行组、4周干预+4周随访、两诊断簇分层。受试者与干预节列明纳入（年龄≥18、FSS≥4、病程≥3月、目标诊断、德语能力、智能机与穿戴条件）与排除（植入电子设备、癫痫、物质障碍、急性精神病、妊娠、不稳用药等）；干预参数与Labfront/Garmin监测、停改标准、依从策略（现场培训+App提醒+依从率作协变量）齐备。结局节定MFIS为主，次为WHOQOL-BREF/BDI-II/SS/认知/rsEEG/P50，探索含HRV/活动/睡眠/可用性。样本量节给出f=0.25、α=0.05、power=0.80、N=128（招150）。随机与盲法节述REDCap中央分层块随机、设备外观无差别、强度近阈/亚阈设盲、T2猜盲。数据管理节遵GDPR伪名化。统计节用R/SPSS/JASP做混合模型ITT，最大似然处理缺失，亚组探基线疲劳/诊断/年龄性别与EEG-HRV相关。监查节因低危不设DSMB。讨论节承认跨诊断异质性、随访短、盲感差异等局限，但强调双盲分层假对照与数字表型价值。
讨论与结论翻译部分，研究人员指出：本试验拟评价家庭基taVNS降低神经与感染后两类诊断中疲劳严重度的效力；taVNS具非侵入、安全、可调自主神经与神经免疫及皮质-纹状体动力之潜质，结合连续生理监测与重复自评可探索应答标志物与机制相关。双盲、分层、假对照设计提升内效度，跨诊断入组增生态与外推性，标准化数字工具（Labfront、Garmin Vivosmart 5）助高分辨采依从、睡眠与自主功能。局限包括跨诊断异质可能稀释特异效应（靠分层与亚组缓减）、干预与随访期短限长期结论、假刺激感知差或损盲完整性（末点评估）。虽有限制，试验有望为慢病病理疲劳提供可及居家低危方案，效则taVNS或成可扩展干预改善未充分服务群体生存质量，其跨诊断框架亦可为未来跨病边界共享机制研究立模。该文发表于《Trials》。
