《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Ultraviolet radiation and neurodegeneration: molecular mechanisms underlying dual neuroprotective and neurotoxic effects
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摘要：紫外线辐射与神经退行性疾病的风险/进展之间存在复杂且往往矛盾的联系，涵盖临床诊断疾病[帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、多发性硬化（MS）和肌萎缩侧索硬化（ALS）]或中间表型（神经发生减少、海马体积丢失）。本综述旨在通过收集和综合实验（临床前和转
摘要：紫外线辐射与神经退行性疾病的风险/进展之间存在复杂且往往矛盾的联系，涵盖临床诊断疾病[帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、多发性硬化（MS）和肌萎缩侧索硬化（ALS）]或中间表型（神经发生减少、海马体积丢失）。本综述旨在通过收集和综合实验（临床前和转化）证据以及流行病学证据，强调紫外线辐射的双重影响。现有文献呈现出明显的二分法：虽然维生素D能够通过抗氧化和抗炎通路发挥强效的神经保护作用，但慢性和强烈的紫外线辐射暴露实际上会加速神经退行性疾病的进展，甚至通过多种机制驱动神经退行性变。紫外线辐射通过多种相互关联的通路发挥其效应：DNA损伤通路、活性氧（ROS）介导的通路、维生素D信号通路以及皮肤-脑轴，该轴统一了紫外线辐射的保护性和退行性效应。由于神经退行性疾病在普通人群中的发生率不断增加，未来研究必须利用这些通路和机制来开发新的治疗和预防策略。此外，还需优先研究针对特定遗传和环境因素的生物标志物，这些标志物可能提供与神经退行性疾病易感性的关联，并在实验或临床前研究中实现紫外线辐射剂量测定（暴露剂量/持续时间）的标准化。
8 紫外线B辐射与神经退行性变相关的机制
8.1 ROS与DNA损伤通路
UVB辐射是产生活性氧（ROS）并引起光氧化损伤的主要因素。其整体作用机制涉及内源性光敏剂吸收光子，光敏剂与氧气反应产生一系列能够损伤多种细胞的自由基。将DNA损伤与神经退行性变联系起来的大多数通路涉及氧化性基因毒性应激机制。神经元组织通常对ROS具有抵抗力，并在氧化性损伤与后续DNA修复通路之间维持平衡。当这种平衡被破坏时，就会导致神经退行性疾病的病理变化。主要的氧化损伤形式包括DNA碱基修饰（如8-氧鸟嘌呤形成）、DNA双链断裂（DSB）或单链断裂（SSB）。该修饰碱基与腺嘌呤的错误配对导致通过碱基切除修复（BER）通路切除该碱基对，从而进一步产生脱碱基位点。ROS不仅与这类氧化性损伤有关，还与DSB和SSB相关。ΥH2AX是表示DSB发生的主要生物标志物。一旦DSB发生，它会进一步激活ATM等蛋白激酶，后者进一步磷酸化组蛋白H2AX形成ΥH2AX焦点，级联反应诱导DSB修复通路（如NHEJ通路）的启动。因此，在神经退行性疾病患者中观察到的高水平ΥH2AX表明存在高水平的DSB。线粒体损伤在多种神经退行性疾病（如ALS）的发病机制中也发挥重要作用。线粒体是人体细胞中唯一拥有自身DNA的细胞器，因此特别容易受到ROS的攻击。持续的线粒体DNA损伤导致线粒体功能障碍，已证明其影响中枢神经系统（CNS）中的胶质细胞。证据还表明，进行性神经退行性变的一个主要机制涉及DNA损伤反应受损，特别是BER通路和NHEJ通路（成熟神经元中DSB修复的主要通路）。靶向删除polβ（一种在BER中辅助DNA修复合成的聚合酶）会导致新生神经元致死。同样，删除NHEJ通路中DSB修复所必需的XRCC2和Lig4与成熟神经元死亡相关。
8.2 维生素D信号通路
当人体皮肤暴露于UVB辐射时，皮肤中10%–15%的7-脱氢胆固醇转化为前维生素D3，后者进一步异构化为维生素D3。表皮内的角质形成细胞将其代谢为活性成分1,25-二羟基维生素D3，该成分通过维生素D受体（VDR）发挥作用。维生素D在神经保护方面具有不可估量的作用，其作用机制多种多样，影响神经元和非神经元细胞。两种主要机制包括：
8.2.1 抗炎活性
神经炎症是CNS对稳态紊乱的反应。CNS由多种反应性成分组成，包括小胶质细胞、血脑屏障、细胞因子及其各自的信号通路，所有这些都促成神经炎症。维生素D能够抑制产生T细胞分化所需细胞因子的树突状细胞活性，从而下调辅助性T细胞及随后的促炎细胞因子（如IL-17和IL21）。一项使用补充骨化三醇（1,25-二羟基维生素D3）的PD小鼠模型的研究表明，骨化三醇不仅抑制促炎细胞因子，还增强抗炎性Treg淋巴细胞并抑制小胶质细胞活化。
8.2.2 抗氧化活性
氧化应激是导致神经元功能障碍和退行性变的主要机制。它通过多种机制在神经退行性疾病的病理生理学中发挥重要作用，例如诱导脂质、核酸和蛋白质氧化、线粒体功能障碍、胶质细胞活化和淀粉样斑块形成。维生素D通过调节ROS信号通路显示出关键的抗氧化活性，从而允许线粒体正常功能，与Klotho和NRF2等因素协同作用；该维生素缺乏可能导致信号不稳定和ROS信号失调，引起氧化应激。炎症的关键介质是诱导型一氧化氮合酶（iNOS），它能够产生一氧化氮（NO）。这种酶也受促炎细胞因子调节，从而间接促成神经炎症。在研究大鼠脑炎症模型时，发现1,25-二羟基维生素D3能够在mRNA和蛋白质水平抑制iNOS表达，从而也降低NO水平。谷胱甘肽（GSH）在清除ROS（如一氧化氮）中也发挥关键作用。对大鼠原代星形胶质细胞的分析证实，1,25-二羟基维生素D3在调节Υ-谷氨酰转肽酶（调控GSH代谢）的表达中发挥关键作用。
8.2.3 维生素D受体（VDR）表达的遗传改变
维生素D的神经保护作用在很大程度上取决于VDR的表达和正常活性。因此，任何导致VDR基因表达不当或沉默的遗传改变都可能影响下游信号级联反应，从而导致神经退行性病理。从机制角度看，由于VDR表达不当导致维生素D利用效率低下，与蛋白质清除缺陷有关，模拟淀粉样病理，同时还导致氧化应激和钙失调。Burne等人（2005）的研究证明了这一点，VDR敲除小鼠即使没有认知衰退，也表现出运动和肌肉功能丧失。VDR中的多个单核苷酸多态性（SNP）已被表征为在神经退行性变增加中发挥作用，特别是与AD和PD相关，如ApaI、TaqI、BsmI和FokI。这表明即使全身维生素D水平充足，VDR的遗传表达不当也会使CNS容易发生快速神经退行性变。
8.3 皮肤-脑轴
皮肤-脑轴允许双向通信，通过该通信，CNS对心理应激作出反应，对皮肤产生病理效应，或者反过来，皮肤如何将应激传递到大脑。然而，在神经退行性变的范围内，本综述仅考虑皮肤向大脑发出信号的机制：
8.3.1 维生素D信号通路
该机制已在上一节中讨论，其中维生素D3合成的主要通路是由UVB辐射照射人体皮肤屏障触发的。这一特定通路赋予神经保护作用。
8.3.2 神经内分泌（HPA轴）信号通路
UVB辐射能够上调局部神经内分泌轴，如HPA轴。由紫外线辐射等因素引起的应激条件主要通过HPA轴发挥其效应。在接收到应激诱导的信号后，下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），该激素到达垂体，最终刺激释放阿黑皮素原（POMC）衍生的神经肽，如α-黑色素细胞刺激激素（α-MSH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）。ACTH到达肾上腺皮质外层，刺激产生糖皮质激素，如皮质醇。慢性紫外线辐射暴露可能带来的持续激活可导致海马变性、突触功能障碍和神经炎症，正如特别涉及AD小鼠模型发生的文献所证实的那样。
9 文献批判性评价
9.1 动物模型的局限性
虽然小动物模型，特别是鼠类模型，在建立紫外线辐射暴露与神经退行性变之间的机制联系方面发挥了关键作用，但必须认识到其他局限性，从皮肤病学和神经学角度来看都是如此。首先，与人类相比，小鼠的表皮更薄，只有2–3层细胞厚，并且有一层浓密的毛发，照射前必须剃毛。因此，紫外线辐射在小鼠中的穿透力与人类截然不同。其次，小鼠是夜行性动物，因此，虽然它们可以准确模拟人类的夜间褪黑激素谱，但不能模拟自然的昼夜节律。因此，它们不能作为神经退行性变的“完美”人类模型。此外，在小鼠模型中研究疾病进展很困难，因为大多数小鼠的寿命约为2年，而神经退行性变需要数十年的衰老和特定环境因素的暴露才能发展。提到的几个临床前模型是通过过表达特定基因来诱导神经退行性病理而开发的，这不能准确模拟人类散发性疾病。所有这些因素共同深刻影响向人体试验和研究的可转化性。
9.2 不确定或矛盾的研究结果
虽然临床前模型和流行病学研究提供了大量维生素D神经保护作用的证据，但将这些发现转化为人类临床试验中的治疗替代方案尚未被证明是成功的。在补充维生素D后，AD患者在随机对照试验（RCT）中没有显示出显著改善。荟萃分析证实了混合结果，大多表明补充剂的效果较小或不显著。这表明紫外线辐射可能在维生素D信号通路之外发挥神经保护作用，或者补充剂是在神经退行性变进展的较晚期阶段才提供的。此外，缺乏紫外线辐射从环境中的神经保护剂转变为损伤因素的确切剂量测定标准化。这是因为不同的人对环境辐射表现出不同的反应，依赖于纬度、海拔、天气等混杂因素，以及黑色素和遗传变异等生物因素。
