《Frontiers in Endocrinology》：Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and the risk of Parkinson’s disease in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of large-scale real-world data
背景：帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是第二常见的神经退行性疾病，然而有效的疾病修饰疗法仍难以实现。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs）广泛用于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）的管理，在临床前研究中显示出神经保护潜力。然而，关于GLP-1RAs使用与PD风险之间关联的真实世界证据仍不一致，且尚未被系统整合。本系统评价与荟萃分析旨在利用大规模真实世界数据评估这一关联。方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane图书馆和Web of Science，检索时间从数据库建库至2026年3月18日，纳入探索T2DM患者中GLP-1RA暴露与PD风险之间关联的队列研究和病例对照研究。研究筛选、数据提取和方法学质量评估由两名研究人员独立进行。所有荟萃分析均使用Stata 15.0软件进行。结果：共纳入6项研究，涉及452,763名参与者。荟萃分析显示，GLP-1RA暴露与T2DM患者PD风险降低显著相关（HR = 0.68, 95%CI (0.54,0.85), P = 0.001）。亚组分析表明，与二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）抑制剂、二甲双胍和其他降糖药物相比，GLP-1RAs与较低的PD发病风险相关（DPP-4抑制剂：HR = 0.60, 95%CI (0.43,0.83), P = 0.001；二甲双胍：HR = 0.83, 95%CI (0.73,0.95), P = 0.006；其他：HR = 0.73, 95%CI (0.60,0.87), P = 0.002）。结论：这项基于大规模真实世界数据的荟萃分析表明，GLP-1RA暴露与T2DM患者较低的PD风险相关，且在不同对照药物组中结果稳健一致。这些发现支持GLP-1RAs可能具有神经保护特性的假设，这一发现值得进一步严谨研究。然而，鉴于观察性研究设计固有的局限性以及纳入研究中可能存在残余混杂，目前的结果应被视为初步和产生假设性的，而非结论性的。未来需要采用标准化方法学的大规模前瞻性队列研究以及设计良好的随机对照试验来验证这些发现，并阐明所观察到的反向关联是否反映了GLP-1RAs的因果性神经保护作用。
**Introduction**
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是第二常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）。受全球人口老龄化驱动，PD患病率持续稳步上升，到2030年全球PD患者总数预计将超过900万。病理上，PD以黑质多巴胺能神经元进行性退化和α-突触核蛋白（α-synuclein）异常聚集为特征。其主要运动表现包括静止性震颤、强直、运动迟缓以及姿势和步态障碍。一系列非运动症状，包括认知障碍、抑郁和自主神经功能障碍，常与运动缺陷并存，严重损害患者生活质量，并对全球家庭和医疗系统造成沉重社会经济负担。
近期证据表明，神经退行性疾病与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）之间存在可能的药理学关联。T2DM患者发生PD的风险比非糖尿病患者高38%，且累积数据支持α-突触核蛋白病理特征与胰岛素抵抗之间存在关联。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs）代表一类新型降糖药物，用于T2DM的临床管理，近几十年来已进入临床实践。其降糖机制包括促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空和减轻体重等。值得注意的是，临床前研究日益揭示GLP-1RAs在中枢神经系统中的有前景的神经保护潜力。GLP-1受体广泛分布于多个脑区，包括黑质、纹状体和海马体。激活GLP-1R信号级联可带来多方面的神经保护益处，包括改善线粒体功能障碍、减轻神经炎症、减少α-突触核蛋白聚集、增强自噬活性以及促进神经发生。总之，这些临床前机制提示GLP-1RAs可能具有减缓或阻止PD病理进展的潜力，使其成为PD有前景的候选疾病修饰疗法。
近年来，大量研究探讨了GLP-1RA暴露与T2DM患者PD发病风险之间的关联。一些研究显示，使用GLP-1RAs治疗的T2DM患者PD风险显著降低，而其他研究未能识别出统计学显著关联。迄今为止，尚未对大规模真实世界数据集进行系统整理和定量荟萃合成。因此，保护效应的总体方向和程度，以及GLP-1RAs相对于其他降糖药物的神经保护优势，仍无定论。鉴于这一研究空白，本系统评价与荟萃分析旨在通过综合符合条件队列研究和病例对照研究，评估GLP-1RA暴露与T2DM患者PD风险之间的反向关联，并进一步比较GLP-1RAs与二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）抑制剂、二甲双胍和其他降糖药物的保护效应，旨在为临床实践、药物再利用以及新型神经保护治疗策略的开发提供可信证据。
**Methods**
本研究遵循更新的系统评价与荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南进行。
**Search strategy**
研究人员系统检索了四个电子数据库，包括PubMed、Embase、Cochrane图书馆和Web of Science，检索时间从数据库建库至2026年3月18日。检索了关注GLP-1RA暴露与T2DM患者PD发病风险之间关联的符合条件队列和病例对照观察性研究。未施加语言限制。使用医学主题词（Medical Subject Headings, MeSH）和自由文本词的组合进行综合文献检索。此外，手动筛选所有纳入文章的参考文献列表，以识别可能符合条件但未发表或被忽视的出版物。检索词包括但不限于：“Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists”、“GLP-1 Receptor Agonists”、“GLP-1RAs”、“GLP-1 Analogs”、“Parkinson Disease”、“Parkinson’s Disease”、“Diabetes Mellitus, Type 2”、“Type 2 Diabetes Mellitus”、“Type 2 Diabetes”、“Real-World Data”、“Real-World Evidence”、“Cohort Studies”、“Case-Control Studies”、“Observational Study”等。
**Inclusion and exclusion criteria**
满足以下所有标准的研究符合纳入条件：研究设计：队列研究或病例对照研究；参与者：2型糖尿病患者，年龄、性别、种族或民族不限；暴露因素：GLP-1RA暴露，包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、贝那鲁肽等；结局：PD发病定义为随访期间新诊断的PD病例，通过国际疾病分类（International Classification of Diseases, ICD）编码或标准化临床诊断标准确认；效应估计：研究提供可提取的风险比（hazard ratio, HR）及其相应的95%置信区间（confidence interval, CI）。排除标准包括：重复发表；原始数据不足以进行定量效应估计；非原创研究，包括系统评价、叙述性综述、会议摘要、病例报告、病例系列、评论、信件和临床前动物研究。
**Data extraction**
研究筛选和数据提取由两名研究人员独立进行并交叉核对。首先，通过阅读标题和摘要排除明显不相关的引文。然后，对剩余符合条件记录的全文进行最终纳入评估。两名研究人员之间的任何分歧通过共识讨论解决，必要时由第三名独立研究人员仲裁。所有相关数据使用标准化预设计数据提取表提取，涵盖以下关键信息：研究基本特征：第一作者、发表年份、国家、研究类型；参与者基线特征：样本量、年龄、性别构成、随访时间；暴露和对照信息：GLP-1RAs类型、对照药物类别；主要结局数据：PD病例数、效应值及其95%CI；主要统计分析中调整的混杂协变量；详细的偏倚风险评估结果。
**Risk of bias**
两名研究人员独立评估纳入研究的方法学质量，并在交叉核对后达成共识。使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估纳入队列研究和病例对照研究的质量。NOS量表由三个维度组成：选择（4分）、可比性（2分）和暴露/结局（3分），总分9分。根据总NOS评分，将纳入研究分类为高质量（7-9分）、中等质量（4-6分）或低质量（0-3分）。
**Statistical analysis**
荟萃分析使用Stata 15.0软件进行。采用合并HR及其相应CI作为汇总效应量。P值<0.05定义为统计学显著。使用Cochran Q检验和I2统计量评估纳入研究间的异质性。当I2<50%且P>0.1时，表明异质性程度较小，采用固定效应模型；当I2≥50%或P≤0.1时，表明存在显著异质性，采用随机效应模型，随后进行亚组分析和敏感性分析以探索异质性的潜在来源。根据对照药物类别进行亚组分析，评估GLP-1RAs与DPP-4抑制剂、二甲双胍和其他降糖药物（主要为磺脲类、胰岛素、噻唑烷二酮类和格列奈类）相比对PD风险的影响。通过依次排除每个单独研究并重新运行合并荟萃分析进行敏感性分析，以验证总体效应估计的稳健性，并确定是否存在任何单个研究对合并结果产生过度影响。通过漏斗图不对称性检验进行视觉评估，并使用Egger线性回归检验进行定量评估发表偏倚。
**Results**
**Searching results**
在PubMed、Embase、Cochrane图书馆和Web of Science进行的初始系统检索共检索到1,321条记录。经过去重、标题和摘要筛选以及全文资格评估后，最终纳入6项符合资格的观察性研究（18-23）进行荟萃分析。最终数据集包括5项回顾性队列研究和1项病例对照研究，共涉及452,763名参与者（图1）。
**Characteristics of eligible studies**
所有纳入研究的详细基线特征总结于表1。这6项符合条件的研究在英国、丹麦、美国、芬兰和以色列进行，其中几项基于跨国研究网络。所有数据集均来自大规模真实世界医疗数据库，包括英国健康改善网络、丹麦国家健康登记处、美国Medicare行政数据库、芬兰国家登记处、以色列Maccabi Healthcare Services数据库以及TriNetX全球研究网络。研究随访期从1999年至2025年不等。所有登记参与者均为T2DM患者，个体研究样本量从9,951到184,970不等。参与者平均或中位年龄范围为58.7至75.1岁，总体研究人群男性略占优势。PD诊断基于临床医疗记录、ICD编码、神经科医生确认和/或抗帕金森药物处方。各研究的随访时长差异很大，从1.54年到20年不等。所有主要分析均充分调整了核心混杂因素，包括年龄、性别、基线合并症和伴随用药。方法学质量评估显示，纳入研究的NOS评分范围为7至8分，表明总体研究质量高（表2）。
**Meta-analysis**
本荟萃分析纳入6项符合条件的研究，共涉及452,763名参与者。检测到显著的研究间异质性（I2=67.6%, P=0.005），因此采用随机效应模型。合并结果显示，GLP-1RA暴露与T2DM患者PD发病风险降低显著相关（HR=0.68, 95%CI (0.54,0.85), P=0.001）（图2）。
**Subgroup analysis**
为探索异质性的潜在来源并进一步阐明GLP-1RAs与其他降糖药物的比较神经保护效应，根据对照降糖药物类型进行了亚组分析（表3）。
与DPP-4抑制剂相比：该亚组纳入2项研究。分析显示，与DPP-4抑制剂相比，GLP-1RA暴露与T2DM患者PD风险显著降低相关（HR=0.60, 95%CI: 0.43-0.83, P=0.001）。
与二甲双胍相比：2项研究比较了GLP-1RAs与二甲双胍。接受GLP-1RAs的T2DM患者与接受二甲双胍治疗的患者相比，PD风险显著降低（HR=0.83, 95%CI: 0.73-0.95, P=0.006）。
与其他降糖药物（主要为磺脲类、胰岛素、噻唑烷二酮类和格列奈类）相比：2项研究比较了GLP-1RAs与其他降糖药物。合并估计显示，GLP-1RA暴露与T2DM患者PD风险显著降低相关（HR=0.73, 95%CI: 0.60-0.87, P=0.002）。
鉴于每个亚组分析中纳入的研究数量有限，这些发现应被解释为探索性和产生假设性的，而非结论性的比较证据。
**Sensitivity analysis**
进行了一项留一法敏感性分析，以评估合并结果的稳定性。在排除任何单个研究后，总体效应估计在数量上保持不变，表明本荟萃分析结果在统计学上稳健，且未受任何个别研究的不成比例影响（图3）。
**Publication bias**
漏斗图视觉检查显示轻微不对称（图4）。然而，Egger回归检验未显示统计学显著发表偏倚（P=0.159）。
**Discussion**
本系统评价与荟萃分析基于大规模真实世界数据集，评估了GLP-1RA暴露与T2DM患者PD风险之间的关联。最终纳入6项符合资格的观察性研究，涉及452,763名参与者。合并分析显示，GLP-1RA暴露与T2DM患者PD风险降低显著相关。亚组分析进一步证实，当GLP-1RAs与DPP-4抑制剂、二甲双胍和其他常规降糖药物比较时，这种保护性反向关联仍然稳健。总之，这些发现为GLP-1RAs的神经保护潜力提供了严谨的真实世界证据，并强调了其作为PD疾病修饰策略的有前景作用，为未来药物再利用研究提供了有价值的启示。
本发现与先前几项大规模真实世界队列研究的探索性结果一致。累积的真实世界证据表明，GLP-1RA暴露与PD风险降低显著相关。值得注意的是，最近随机对照试验的荟萃分析未能显示GLP-1RAs对PD结局具有统计学显著的整体获益。相反，在这些试验分析中发现GLP-1RA治疗增加了胃肠道不良事件的发生率。这种从RCT得出的无效发现与本荟萃分析中观察到的T2DM个体PD风险降低之间的明显差异需要谨慎区分解释。首先，本研究观察性研究的主要终点是PD发病风险，对应于预防PD发生的作用，而RCT主要评估了GLP-1RAs在已确诊PD患者中的疾病修饰疗效，这一结局反映了这些药物在PD自然病程不同阶段的治疗效果。迄今为止，尚无直接证据确认GLP-1RAs对T2DM患者PD发病风险的降低效应是否可以外推至减缓已诊断PD患者的疾病进展。其次，现有RCT相对较短的随访时长（通常12个月）和有限的样本量可能削弱其检测GLP-1RAs缓慢累积神经保护效应的统计效能。因此，本工作观察到的保护性关联与先前RCT的中性结果在科学上并不矛盾；相反，这两组结果提示需要专门的研究设计来分别探索GLP-1RAs在PD预防和PD治疗中的作用。未来的随机对照试验应根据疾病阶段（预防性干预与治疗性治疗）进行分层，并且纳入高风险T2DM人群的长期前瞻性随访研究对于验证本研究假设至关重要。
本荟萃分析的观察性发现可为未来大规模、长期RCT的设计和依据提供基于证据的参考，这些RCT对于建立因果推断仍然不可或缺。从临床角度来看，本研究结果为T2DM患者中PD高风险人群的降糖药物选择提供了有价值的启示。尽管所识别的反向关联支持GLP-1RAs可能对携带额外PD风险因素的T2DM患者发挥神经保护效应的假设，但在制定任何正式临床建议之前，需要通过前瞻性试验验证这一假设。目前现有证据不足以支持仅为了预防PD而优先处方GLP-1RAs。尽管如此，本观察性结果提供了初步的提示性证据，值得进一步研究GLP-1RAs预防PD的潜力。然而，这些发现不能被视为支持在常规临床实践中超说明书使用GLP-1RAs治疗PD的确定性证据。如果在任何情况下考虑超说明书用药，必须严格遵循研究方案并在严格的伦理监督下实施。
本研究的亚组分析表明，与DPP-4抑制剂、二甲双胍和其他降糖药物相比，GLP-1RA暴露与PD风险显著降低相关。这一观察具有重要的临床意义，暗示GLP-1RAs赋予的神经保护益处不仅归因于优化的血糖控制，还源于其独特的内在神经保护特性。DPP-4抑制剂通过抑制GLP-1降解间接升高内源性GLP-1浓度，但其药理学效力远弱于外源性GLP-1RAs，这可能解释其神经保护作用相对有限。二甲双胍是2型糖尿病的一线降糖药物，在先前研究中被报道具有潜在的神经保护作用。然而，本亚组分析发现，与二甲双胍相比，GLP-1RAs提供了更强的PD保护益处，进一步验证了GLP-1RAs的独立神经保护作用。与其他类别降糖药物的比较同样强化了GLP-1RAs在PD预防中的潜在优越性。鉴于每个亚组内纳入原始研究数量有限，研究间异质性估计不稳定，因此不应过度解释这些数值上的组间差异。观察到的差异可能反映了GLP-1RAs与每种对照药物类别之间的真实药理学区别；或者，它们可能源于亚组间方法学差异，包括研究设计、随访时长、参与者基线特征和PD诊断方法的差异。因此，这些亚组发现应被视为探索性分析，主要用于验证不同临床环境中神经保护信号的一致性，而非建立比较疗效的明确等级排序。
本荟萃分析观察到的GLP-1RA暴露与PD风险降低之间的反向关联在生物学上是合理的，鉴于GLP-1RAs已确立的神经保护机制。GLP-1受体广泛分布于中枢神经系统，尤其在与PD相关病理损伤易感脑区，包括黑质、纹状体、海马体和大脑皮层。累积的临床前证据表明，这些脑区内GLP-1R激活通过多种信号级联，如cAMP/PKA、PI3K/Akt和MAPK通路，发挥抗炎、抗氧化和抗凋亡活性，最终保护多巴胺能神经元免受变性。GLP-1RAs对抗PD的神经保护作用部分通过调节PI3K/Akt信号通路介导，其关键下游靶点包括FoxO、mTOR和NF-κB。当配体与GLP-1受体结合后，该信号级联抑制GSK-3β活性并减轻神经毒性蛋白（尤其是α-突触核蛋白）的病理性沉积。GLP-1R激活也升高细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）水平，通过触发下游信号来抑制神经炎症和氧化应激并抑制神经元凋亡，从而对PD病理产生保护作用。此外，GLP-1RAs促进自噬流以促进α-突触核蛋白的清除，并限制其在神经元内的异常细胞内聚集。总之，这些分子机制构成了GLP-1RAs可能减缓或阻止进行性PD发病机理的生物学依据。详细机制路径见补充材料（补充图1）。
在解释本研究发现时，应承认其若干局限性。首先，本荟萃分析纳入的所有符合条件研究均采用观察性设计。尽管每项原始研究对可测量的混杂因素进行了严格的统计调整，包括年龄、性别、基线合并症和伴随用药，但未测量或未知因素的潜在混杂效应无法完全排除。这些未调整变量可能包括PD家族史、环境毒素暴露、饮食习惯、体力活动水平和社会经济状况。重要的是，常规临床实践中GLP-1RA的处方受制于显著的适应症偏倚，即治疗决策受BMI、心血管风险谱和肾功能系统影响。由于这些临床参数可能与PD易感性独立相关，在GLP-1RA使用者中观察到的PD风险降低不能完全归因于GLP-1RAs的药理效应。因此，本研究结果应被解释为探索性的关联证据，而非确定的因果推断。未来研究需要基于严格设计的随机对照试验或先进的因果分析方法（如工具变量分析和目标试验模拟）进行进一步验证。
其次，在合并分析中观察到显著的研究间异质性，其中二甲双胍比较亚组检测到极高异质性水平（I2=88.7%）。此类异质性可能源于各研究在随访时长、PD诊断标准、基线人群特征和对照药物定义上的差异。尽管采用随机效应模型合成合并估计，并进行了亚组分析以探索异质性的潜在来源，但总体结果仍应谨慎解释。
第三，原始研究中的所有参与者均为T2DM患者，这限制了本研究结论的普遍性。因此，观察到的保护性关联不能直接外推至非糖尿病人群。
第四，几项纳入研究的样本量相对有限，且未按单个GLP-1RA药物进行亚组分析。这阻止了对不同GLP-1RA亚型潜在差异神经保护功效的全面评估。
第五，由于仅纳入6项研究，Egger回归检验发表偏倚的统计效能受限。因此，漏斗图中观察到的不对称分布应谨慎解释。尽管视觉检查和Egger检验均未显示显著发表偏倚，但不能完全排除小研究效应或阴性/无效结果未发表的可能性。
最后，本系统评价的方案未在PROSPERO等公共数据库中前瞻性注册。尽管本研究严格按照PRISMA 2020指南报告，但缺乏注册方案可能引入潜在的报告偏倚，在评估本研究结果时应予以考虑。
**Conclusion**
总之，这项基于大规模真实世界观察性数据的荟萃分析表明，GLP-1RA暴露与T2DM患者PD风险降低显著相关。这种保护性关联在多种降糖药物类别中保持一致，支持GLP-1RAs具有有前景的神经保护潜力，值得进一步深入验证。鉴于观察性研究的固有局限性和不可避免的残余混杂，目前的结果应被解释为初步和产生假设性的，而非确定的因果证据。未来迫切需要大规模、标准化的前瞻性队列研究和设计良好的随机对照试验来验证本研究结果，并明确确定所观察到的保护性关联是否反映了GLP-1RAs真实的因果性神经保护作用。
