《Frontiers in Oncology》：Microcystic, elongated, and fragmented (MELF) pattern of myometrial invasion in grade 1–2 endometrioid endometrial carcinoma: clinicopathological associations, molecular profile, and prognostic significance under FIGO 2023 staging
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背景：微囊、细长和碎片状（MELF）肌层浸润模式是子宫内膜样癌（EEC）的一种形态学特征，其预后意义存在争议。大多数既往研究在不同组织学级别中评估MELF，且早于FIGO 2023分期系统。研究人员在统一的1-2级EEC队列中评估MELF的患病率及其临床病理、
背景：微囊、细长和碎片状（MELF）肌层浸润模式是子宫内膜样癌（EEC）的一种形态学特征，其预后意义存在争议。大多数既往研究在不同组织学级别中评估MELF，且早于FIGO 2023分期系统。研究人员在统一的1-2级EEC队列中评估MELF的患病率及其临床病理、分子和生存关联。方法：研究人员回顾性收集了2015年至2023年间在一家三级中心接受手术治疗的112例1-2级EEC患者。通过病理复核确定MELF状态，分子分型使用错配修复（MMR）蛋白、p53和激素受体的免疫组织化学（IHC）。关联评估采用Fisher精确检验和Mann-Whitney U检验；生存分析采用Kaplan-Meier、log-rank和Firth惩罚Cox回归。结果：43/112例（38.4%）患者检出MELF。MELF阳性肿瘤与深肌层浸润（65.1% vs. 24.6%；OR 5.71，95% CI 2.44–13.35）、淋巴血管间隙浸润（LVSI：58.1% vs. 11.6%；OR 10.59，95% CI 4.01–27.95）、宫颈间质浸润（32.6% vs. 10.1%；OR 4.28，95% CI 1.55–11.82；所有p ≤ 0.005）以及较大肿瘤大小（中位3.7 vs. 3.0 cm；p=0.015）显著相关。MELF与错配修复缺陷（OR 1.48，p=0.39）或p53突变型表达（OR 0.96，p=1.00）无关。中位随访54.5个月（9例死亡），MELF阳性患者总生存期数值上更差但未达到统计学显著性（log-rank p=0.059）。在Firth惩罚Cox回归中，深肌层浸润是唯一显著的单一变量预测因子（HR 7.12，p=0.036）；当加入浸润深度时，MELF的生存信号衰减至接近单位。结论：在1-2级EEC中，MELF是一种常见模式（38.4%），可靠地提示侵袭性局部浸润，包括与FIGO 2023分期升级相关的宫颈间质浸润。其生存关联主要与肌层浸润深度共享，而非独立于后者；因此，MELF最好被视为侵袭性表型的形态学标志物，而非独立预后因素。由于MELF独立于错配修复和p53状态，它可能在推测的无特定分子谱（NSMP样）亚组中有助于风险评估。常规病理报告MELF可促进对浸润深度和高危特征的评估。
**论文解读文章**
**研究背景与目标**
子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，其中子宫内膜样癌（EEC）约占80%。1-2级EEC通常预后良好，但部分患者仍出现复发、转移和癌症相关死亡，提示存在隐匿性侵袭表型。2003年Murray等首次描述了微囊、细长和碎片状（MELF）肌层浸润模式，其特征为浸润前沿出现扩张腺体伴扁平上皮、细长细胞索以及纤维黏液样间质反应中的碎片状细胞或簇，免疫表型研究显示上皮-间质转化（EMT）特征。MELF的预后意义存在争议：多项研究报道其与深肌层浸润、淋巴血管间隙浸润（LVSI）和淋巴结转移（LNM）相关，但van den Heerik等（2022）在PORTEC-1/-2试验中未发现其独立影响复发。现有文献的关键局限性在于研究人群异质性高（常包含多种组织学亚型和级别），且未在更新的FIGO 2023分期系统（纳入分子分类）框架下充分评估。因此，研究人员开展本研究，旨在：（1）在均一的1-2级EEC队列中确定MELF患病率；（2）评估MELF与临床病理特征（包括FIGO 2023分期下的宫颈间质浸润）的关联；（3）分析MELF与基于免疫组织化学（IHC）的分子标志物（MMR蛋白、p53）的关系；（4）评估MELF对总生存期的预后意义。该论文发表于《Frontiers in Oncology》。
**关键技术方法**
本研究为回顾性单中心研究，纳入2015年至2023年间在土耳其伊兹密尔多库兹埃鲁尔大学医院（Dokuz Eylül University Hospital, ?zmir, Türkiye）接受初次手术治疗的112例1-2级EEC患者。关键技术方法包括：（1）病理复核：由两位妇科病理学家系统复核所有子宫切除标本的苏木精-伊红染色切片，依据Murray等标准识别MELF模式（预设主要终点），分歧病例通过共识判定；（2）分子分型：采用IHC检测MMR蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）、p53、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），基于IHC结果分类为错配修复缺陷（dMMR）或错配修复功能正常（pMMR），p53分为野生型或突变型（因未进行POLE测序，无法完成完整分子分类）；（3）统计方法：使用Fisher精确检验和Mann-Whitney U检验评估分类和连续变量关联，Kaplan-Meier法估计总生存期（OS），log-rank检验比较，Cox比例风险回归（含Firth惩罚）进行单变量和多变量分析，并验证比例风险假设。
**研究结果**
**3.1 患者特征**：112例1-2级EEC患者中位年龄62岁，86.6%为绝经后，62.5%为G1，37.5%为G2。FIGO 2023分期显示72.3%为I期，17.9%为II期，9.8%为III-IV期。中位随访54.5个月，9例（8.0%）死亡。
**3.2 MELF患病率及临床病理关联**：通过病理复核，43/112例（38.4%）检出MELF模式。MELF阳性肿瘤与深肌层浸润（>50%）显著相关（65.1% vs. 24.6%；OR 5.71，95% CI 2.44–13.35，p<0.001），与LVSI关联最强（58.1% vs. 11.6%；OR 10.59，95% CI 4.01–27.95，p<0.001），与宫颈间质浸润显著相关（32.6% vs. 10.1%；OR 4.28，95% CI 1.55–11.82，p=0.005），且肿瘤较大（中位3.7 cm vs. 3.0 cm；p=0.015）。多变量逻辑回归显示，MELF与宫颈间质浸润的关联并非独立于肿瘤大小和深肌层浸润（调整后OR 1.97，p=0.36）。淋巴结转移率在MELF阳性组为20.9%，阴性组为11.6%，但未达统计学显著性（OR 2.02，p=0.19）。
**3.3 分子特征**：基于IHC的分子分类可评估107例（95.5%）。70.1%为pMMR，29.9%为dMMR。MELF与dMMR无显著关联（34.9% vs. 26.6%；OR 1.48，p=0.39），与p53突变型表达亦无关（7.0% vs. 7.2%；OR 0.96，p=1.00）。所有MELF阳性肿瘤均表达ER，PR阳性率99.1%。MELF独立于MMR和p53状态，提示其可能富集于无特定分子谱（NSMP）亚组。
**3.4 生存分析**：Kaplan-Meier分析显示MELF阳性患者总生存期数值上更差但未达统计学显著性（log-rank p=0.059）。单变量Cox回归中，MELF的HR为3.51（95% CI 0.87–14.07，p=0.077），深肌层浸润是唯一显著预测因子（HR 10.05，p=0.030）。多变量模型（调整LVSI和FIGO分期）中MELF的aHR为2.28（95% CI 0.42–12.34，p=0.34）。当进一步加入深肌层浸润后，MELF的HR衰减至接近单位（Firth惩罚aHR 1.18），而深肌层浸润仍保持强关联（aHR 7.24），表明MELF的生存信号主要与肌层浸润深度共享，而非独立预后因素。
**讨论与结论**
讨论部分指出，MELF在1-2级EEC中患病率高达38.4%，远高于既往文献报道（如Zhou等meta分析20.4%、PORTEC试验13.1%），可能归因于本研究以病理复核为预设终点、提高检测灵敏度。MELF与深肌层浸润和LVSI的强关联支持其作为EMT驱动的侵袭表型标志物。MELF与宫颈间质浸润的关联在FIGO 2023分期背景下具有临床意义，但并非独立于肿瘤大小和浸润深度。MELF独立于MMR和p53状态，提示其可在NSMP亚组中作为风险分层补充标志物。生存分析中MELF的数值劣势未达统计学显著性，且与深肌层浸润共享预后信息，因此MELF应被视为侵袭性表型的形态学标志物，而非独立预后因子。研究局限性包括单中心回顾性设计、死亡事件少（9例）导致探索性生存分析、缺乏POLE测序、MELF评分二元化（无定量分级）以及辅助治疗非标准化。结论部分翻译如下：MELF模式是1-2级EEC中常见的形态学发现（本队列38.4%），与深肌层浸润、淋巴血管间隙浸润、宫颈间质浸润和较大肿瘤大小强烈相关。MELF独立于错配修复和p53状态，使其在分子分类框架内成为补充形态学标志物，对无特定分子谱（NSMP）亚组的风险细化具有潜在价值。生存分析中，MELF阳性患者总生存期数值上较差但未达到统计学显著性，调整后减弱，且主要与肌层浸润深度共享；因此，MELF最好被视为侵袭性、深浸润表型的易识别标志物，而非独立预后因素。尽管如此，在1-2级EEC中常规病理报告MELF是合理的，因为它提供了一个易于识别的标志，提示需彻底评估浸润深度和其他与FIGO 2023分期相关的高危特征。纳入POLE测序的多中心验证是下一步关键。
