地舒单抗治疗三年期间BMD反应的年龄相关差异

《Frontiers in Aging》：Age-related differences in BMD response during three years of denosumab treatment

　　

摘要
引言：地舒单抗（denosumab）可提高骨质疏松症患者的骨矿物质密度（bone mineral density, BMD）并降低骨折风险。然而，BMD对地舒单抗的反应是否因年龄而异，尤其是在长期治疗期间，仍不清楚。本研究探讨了骨质疏松症患者接受地舒单抗治疗3年期间，基线年龄与BMD增加之间的关联。
方法：这项回顾性研究纳入了接受地舒单抗治疗的骨质疏松症患者。基于双能X线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）的BMD和骨转换标志物被随访长达3年。评估了自基线的BMD增加百分比（%BMD gain）。使用多变量线性混合效应模型评估腰椎和全髋部基线年龄与%BMD增加之间的纵向关联。根据既往骨质疏松症治疗状态，在未经治疗队列（treatment naive cohort）和总体队列（overall cohort）中进行分析。
结果：共纳入255例患者，其中110例为未经治疗患者。在多变量线性混合效应模型中，在未经治疗队列中，较老的基线年龄与治疗后1年和3年时较小的腰椎%BMD增加相关。年龄每增加1年，1年时腰椎%BMD增加降低0.187个百分点，3年时降低0.293个百分点（1年：β = ?0.187，p = 0.006；3年：β = ?0.293，p = 0.031）。相比之下，在未经治疗队列中，基线年龄与全髋部%BMD增加无显著相关性（1年：β = ?0.011，p = 0.826；3年：β = 0.028，p = 0.727）。在总体队列中，基线年龄与任一骨骼部位的%BMD增加均无显著相关性。
结论：在未经治疗患者中，较老的基线年龄与腰椎BMD增加的适度减小相关，而在全髋部未观察到统计学上显著的年龄相关关联。这些发现表明，在未经治疗患者中，基线年龄与BMD增加之间存在适度的、部位特异性关联。

论文解读：地舒单抗治疗中年龄与骨密度反应的关系

骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构破坏和骨折风险增加为特征的全身性代谢性骨病。地舒单抗（denosumab）是一种针对核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor κB ligand, RANKL）的单克隆抗体，通过抑制破骨细胞介导的骨吸收提高骨矿物质密度（bone mineral density, BMD）并降低骨折风险。既往研究已证实地舒单抗在绝经后骨质疏松症女性中的疗效，长期扩展研究显示腰椎和髋部BMD可持续增加长达10年。然而，地舒单抗的BMD反应是否受年龄影响，尤其是在更长治疗期间，仍不明确。年龄可能影响治疗的预期持续时间和长期管理策略，因此阐明年龄与BMD反应的关系对临床决策具有重要意义。为此，研究人员开展了一项回顾性研究，探讨基线年龄与地舒单抗治疗3年期间BMD增加之间的关联。该研究发表在《Frontiers in Aging》。

研究人员利用日本一个观察性骨质疏松队列的数据，纳入2015年1月至2023年1月期间启动地舒单抗治疗的原发性骨质疏松症患者，最终255例患者构成总体队列，其中110例为未经治疗（treatment naive）患者，作为主要分析队列。所有患者均接受双能X线吸收法（DXA）测量腰椎和全髋BMD，并检测血清骨转换标志物（tartrate-resistant acid phosphatase 5b, TRACP-5b和总I型前胶原N端前肽，total P1NP）。采用多变量线性混合效应模型，将基线年龄作为连续自变量，随访时间用自然三次样条建模，评估年龄对%BMD增加的影响，并调整性别、体重指数（body mass index, BMI）、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）等协变量。同时，按年龄四分位数分组进行轨迹可视化分析，并进行敏感性分析以验证结果的稳健性。

**基线患者特征**：在未经治疗队列中，除全髋BMD外，各年龄组间基线特征无显著差异。全髋BMD在≥83岁组最低（0.558 g/cm²），且与较年轻组差异显著（p < 0.001）。总体队列中，eGFR随年龄增长而降低（p < 0.001），但既往骨质疏松治疗比例在各年龄组间无显著差异（p = 0.30）。排除患者与纳入患者的基线特征差异无统计学意义，提示选择偏倚风险有限。

**骨转换标志物的纵向变化**：地舒单抗启动后，TRACP-5b和总P1NP均出现早期显著抑制，并在随访期间维持，各年龄组间无明显差异。这提示地舒单抗对骨转换的抑制效应在不同年龄患者中具有一致性。

**基线年龄与腰椎BMD反应的关系**：在未经治疗队列中，多变量线性混合效应模型显示，基线年龄每增加1岁，1年和3年腰椎%BMD增加分别降低0.187和0.293个百分点（1年：β = ?0.187，p = 0.006；3年：β = ?0.293，p = 0.031）。按年龄组划分的轨迹分析显示，最年轻组（≤72岁）3年腰椎%BMD增加为17.8%，最年长组（≥83岁）为12.6%。在总体队列中，基线年龄与腰椎%BMD增加无显著关联。敏感性分析结果与主要分析一致。

**基线年龄与全髋BMD反应的关系**：在未经治疗队列中，基线年龄与全髋%BMD增加无显著关联（1年：β = ?0.011，p = 0.826；3年：β = 0.028，p = 0.727）。年龄组轨迹显示各年龄组全髋BMD均随时间增加，未观察到年龄相关的反应减弱。总体队列中同样未见显著关联（1年：β = ?0.008，p = 0.787；3年：β = 0.127，p = 0.052）。敏感性分析结果保持一致。

讨论部分指出，在未经治疗患者中，年龄较大与腰椎BMD增加适度减小相关，但全髋部无此关联，提示年龄对地舒单抗相关BMD反应的影响具有部位特异性。这一现象可能反映年龄相关的骨重塑变化、骨形成能力下降以及皮质骨与松质骨对药物反应差异。未经治疗队列中观察到的关联在总体队列中消失，可能因为既往骨质疏松治疗史改变了随后地舒单抗治疗时的骨重塑状态和残余药物效应，从而掩盖了年龄相关差异。该研究的优势包括3年纵向随访、连续年龄分析以及初治与总体队列的分层分析。局限性包括回顾性设计、样本量有限、DXA无法评估骨微结构和骨强度、缺乏既往治疗持续时间及给药间隔数据、未评估骨折结局以及未系统收集安全性参数。

研究结论：基线年龄与地舒单抗相关的%BMD增加之间存在适度的、部位特异性关联。在未经治疗患者中，年龄较大与腰椎%BMD增加较小相关，而全髋%BMD增加无统计学显著年龄相关关联。这些发现提示，在未经治疗患者中，地舒单抗相关的BMD反应可能因骨骼部位而异，有助于临床医生解释老年患者中地舒单抗相关的BMD反应。