《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：The inflammatory marker SIRI acts as a statistical mediator between ApoB/ApoA1 ratio and atrial fibrillation, and combined biomarkers show higher discriminative ability for the presence of atrial fibrillation than single indicators
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目的：本研究旨在探讨系统性炎症反应指数（SIRI）是否在载脂蛋白B/A1比值与心房颤动之间起中介作用，并评估这两个指标联合识别心房颤动（AF）的区分能力。方法：在这项回顾性单中心分析中，最终纳入638例个体进行分析。其中，212例诊断为持续性心房颤动（PeAF
目的：本研究旨在探讨系统性炎症反应指数（SIRI）是否在载脂蛋白B/A1比值与心房颤动之间起中介作用，并评估这两个指标联合识别心房颤动（AF）的区分能力。方法：在这项回顾性单中心分析中，最终纳入638例个体进行分析。其中，212例诊断为持续性心房颤动（PeAF），212例为阵发性心房颤动（PAF）。参照组由214例年龄匹配的无AF住院患者组成。为探究SIRI、ApoB/ApoA1比值与AF风险之间的关联，研究人员采用多变量分析。此外，采用含限制性立方样条（RCS）项的完全校正逻辑回归模型，探索SIRI、ApoB/ApoA1比值与AF存在之间潜在的非线性关系。使用Spearman分析评估其单调关系。以ApoB/ApoA1为暴露因素、SIRI为中介变量、AF为结局指标进行中介分析。通过受试者工作特征（ROC）分析评估ApoB/ApoA1、SIRI及其联合指标对AF检测的区分准确性，并采用DeLong检验比较曲线下面积（AUC）。计算多个截断点下的灵敏度、特异度和Brier评分，利用约登指数确定最佳阈值。最后，按降脂药物使用情况进行亚组分析，以评估降脂治疗的潜在效应修饰。结果：中介分析表明，SIRI在ApoB/ApoA1与AF的负相关关系中起部分统计中介作用。ROC分析显示，ApoB/ApoA1的AUC为0.728，SIRI为0.760，联合模型为0.799。与单独使用ApoB/ApoA1相比，ApoB/ApoA1+SIRI联合的AUC显著更高（DeLong检验，P<0.001）。与单独使用SIRI相比，联合模型的AUC也显著更大（DeLong检验，P=0.002）。ApoB/ApoA1+SIRI模型表现出最高的AUC，以及改善的特异度、最低的Brier评分和阳性区分价值。此外，这些发现不受降脂药物使用的影响。然而，鉴于横断面设计，这些发现反映的是统计相关性而非因果关系。结论：升高的SIRI和降低的ApoB/ApoA1与AF风险增加显著相关。SIRI的统计中介效应提示这些变量之间存在潜在关联，但应将其解释为统计依赖性而非因果关系。联合模型在区分性能上优于所有其他模型，为患者分层提供了实用的探索性工具。然而，这些发现需要独立的外部验证和前瞻性确认。
**论文解读：炎症标志物SIRI在ApoB/ApoA1比值与心房颤动关联中的统计中介作用及联合生物标志物的区分价值**
**研究背景与目的**
心房颤动（atrial fibrillation, AF）是临床上最常见的心律失常之一，与心肌病、心力衰竭和卒中等高发病率及死亡率密切相关。尽管已有抗心律失常药物、心率控制、抗凝及导管消融等多种治疗策略，但每种方法均存在局限性和潜在不良反应，凸显了对创新治疗方案的迫切需求。炎症在AF发病中的作用已被提出二十余年，并积累了大量证据，但传统抗炎疗法对AF的获益通常有限且不明确。载脂蛋白B（apolipoprotein B, ApoB）和载脂蛋白A1（apolipoprotein A1, ApoA1）是脂质代谢的核心指标，ApoB/ApoA1比值反映了促动脉粥样硬化与抗动脉粥样硬化脂蛋白之间的平衡，且受他汀治疗影响相对较小，可能比传统脂质参数更精确地评估脂质异常对心血管风险的影响。已有研究显示ApoB/ApoA1比值与冠心病、心肌梗死、缺血性卒中及AF相关，但低血清ApoB/ApoA1比值可能与AF发病相关。然而，关于ApoB/ApoA1、炎症与AF之间关系的研究仍有限。AF是一种多因素疾病，源于脂质代谢紊乱、肥胖、胰岛素抵抗、慢性炎症及遗传因素，尽管已有大量研究和提出的机制，但这些因素在AF发病中如何相互作用仍不清楚。特别是，炎症是否参与载脂蛋白与AF存在之间的关联尚未得到证实。因此，本研究旨在阐明ApoB/ApoA1、AF存在及系统性炎症反应指数（systemic inflammatory response index, SIRI）之间的复杂关联，并评估炎症在ApoB/ApoA1-AF关系中的程度，为脂质代谢、炎症与AF之间相互作用提供新见解。该论文发表在《Frontiers in Cardiovascular Medicine》。
**主要关键技术与方法**
本研究为回顾性单中心分析，样本队列来源于同一心血管内科的住院患者，最终纳入638例受试者，包括212例持续性AF（PeAF）、212例阵发性AF（PAF）及214例年龄匹配的无AF对照组。关键技术方法包括：1）全血细胞计数衍生指标计算：SIRI（中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数）；2）多变量逻辑回归分析，评估SIRI和ApoB/ApoA1与AF存在的关联，并采用限制性立方样条（RCS）探索非线性关系；3）Spearman秩相关分析评估SIRI与ApoB/ApoA1的单调关系；4）中介分析，以ApoB/ApoA1为暴露、SIRI为中介、AF为结局，采用Bootstrap 5000次抽样生成置信区间；5）受试者工作特征（ROC）曲线分析，通过DeLong检验比较AUC，Youden指数确定最佳阈值，Brier评分评估模型校准；6）亚组分析按降脂药物使用情况分层，评估效应修饰。
**研究结果**
**3.1 基线特征**：与无AF对照组相比，AF组（包括阵发性和持续性）冠心病比例显著更高，且空腹血糖、总胆红素、天冬氨酸氨基转移酶、左心房内径、体重指数、白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、SIRI及血清肌酐水平显著升高；而高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1、甘油三酯、载脂蛋白B、ApoB/ApoA1比值、淋巴细胞计数及血小板计数显著降低；AF组患者年龄更大，β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂及降脂药物使用比例更高；性别、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、丙氨酸氨基转移酶及钙通道阻滞剂使用在组间无显著差异。
**3.2 逻辑回归分析**：将SIRI和ApoB/ApoA1按三分位分组，在连续变量和三分位分析中，较高SIRI水平与AF风险显著增加相关（所有比较P<0.001），呈现明确剂量反应模式；而ApoB/ApoA1比值作为AF的独立保护因素，最高三分位组AF存在率逐步降低（P<0.05）；这些关系在粗模型、部分校正模型和完全校正模型中保持一致，表明两者均独立识别AF存在。
**3.3 RCS分析**：采用限制性立方样条回归（校正协变量如模型3），发现SIRI与AF存在呈正向线性关联，ApoB/ApoA1比值与AF存在呈负向线性关联（非线性P值>0.001）；在阵发性AF和持续性AF亚组中观察到相同的线性模式。
**3.4 相关性分析**：由于ApoB/ApoA1和SIRI均不符合正态分布，采用Spearman相关分析，结果显示两者存在显著负相关（Spearman ρ=-0.348，P<0.001）。
**3.5 中介分析**：通过Bootstrap 5000次样本生成置信区间（校正协变量如模型3），中介分析表明SIRI部分中介了ApoB/ApoA1与AF之间的负相关，间接效应（β
Ind=-0.137，P<0.001）占总统计效应的28.1%。ApoB/ApoA1对AF的总效应（β
Total=-0.489）和直接效应（β
Dir=-0.352）仍显著为负。
**3.6 ROC曲线结果**：比较ApoB/ApoA1、SIRI及其联合模型对AF存在的分类能力，ROC分析显示ApoB/ApoA1的AUC为0.728，SIRI为0.760，联合模型为0.799。与单独ApoB/ApoA1相比，联合模型AUC显著更高（DeLong检验，P<0.001）；与单独SIRI相比，联合模型AUC也显著更大（DeLong检验，P=0.002）。ApoB/ApoA1+SIRI模型表现出最高AUC、改善的特异度、最低Brier评分及最高阳性区分价值，表明其最优的整体区分性能和校准度，有助于减少横断面环境下的假阳性分类。
**3.7 亚组分析**：按降脂药物使用分层后，在未使用降脂药物组（OR=5.09，95%CI: 3.02-8.58，P<0.001）和使用组（OR=5.63，95%CI: 1.22-25.91，P=0.026）中，较高SIRI与较高AF风险的关联仍然存在，且两组间无显著交互作用（P for interaction=0.945）。对于ApoB/ApoA1，其在未用药组中与AF存在的负相关显著（OR=0.17，95%CI: 0.10-0.29，P<0.001），在用药组中保护趋势未达统计学意义（OR=0.33，P=0.104），但交互作用不显著（P for interaction=0.370），表明这些关联未受降脂药物使用的实质性修饰。
**讨论与结论**
本研究首次全面描述了ApoB/ApoA1、SIRI与AF患病率之间的关联。研究发现AF患者中SIRI显著升高，且中介分析显示SIRI在ApoB/ApoA1与AF患病率之间起统计中介作用，提示SIRI可能作为该关联的统计中介。这些发现提供了初步证据表明SIRI与AF存在统计学相关，从临床角度看，提示与ApoB/ApoA1相关的炎症可能参与AF的病理生理过程。尽管脂质代谢异常可能与AF相关，但这种关联可能部分由炎症机制解释。研究还发现，AF患者中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、ApoB、ApoA1及ApoB/ApoA1比值均显著降低，与近来文献中报道的“胆固醇悖论”趋势一致。ApoB/ApoA1比值在预测冠心病和代谢综合征方面具有重要价值，且与炎症标志物如IL-6和CRP相关；ApoA1具有抗炎、抗氧化和抗血栓特性。SIRI作为全血细胞计数衍生的炎症标志物，在AF患者中显示出优于传统指标的预测性能。联合模型ApoB/ApoA1+SIRI在区分AF方面表现最佳，但需注意这些发现基于横断面设计，不能推断因果关系。此外，研究存在局限性，包括回顾性单中心设计、样本量相对较小、未检测hs-CRP和IL-6等经典炎症标志物、只能排除监测窗口内的短暂AF发作等。未来需要长期前瞻性研究或多中心对照试验来验证因果序列。
**结论**：升高的SIRI和降低的ApoB/ApoA1与AF风险增加显著相关。SIRI的统计中介效应提示这些变量之间存在潜在关系，但应将其解释为统计依赖性而非因果关系。联合模型在区分性能上优于所有其他模型，为横断面环境下的患者分层提供了实用的探索性工具。然而，需要独立的外部验证和前瞻性确认，其临床诊断或筛查效用仍有待确定。
