症状性脑 cavernous 畸形的手术干预或保守治疗：一项前瞻性、基于人群的队列研究

《Neurology》：Intervention or Conservative Management for Symptomatic Cerebral Cavernous Malformations: A Prospective, Population-Based Cohort Study

　　

摘要

背景与目的：对于症状性脑 cavernous 畸形（cerebral cavernous malformations, CCMs）的最佳治疗策略，目前临床上仍存在 equipoise（治疗均衡状态）。本研究旨在评估 CCM 干预（显微手术切除或立体定向放射外科）与长期随访期间临床结局之间的因果效应。

方法：这项基于人群的队列研究纳入了 1999–2003 年或 2006–2010 年期间在苏格兰经脑 MRI 或病理学检查新诊断为 CCM 的患者（年龄≥16 岁）。研究人员采用 Cox 回归分析，评估了 CCM 干预（作为时间依赖性协变量）与以下结局之间的关联：主要结局为持续性功能障碍或死亡（定义为至少连续 2 次年度牛津残障量表（Oxford Handicap Scale, OHS）评分≥2，敏感性分析采用 OHS 评分≥3）；复合结局为症状性颅内出血或新发持续性/进展性非出血性局灶性神经功能缺损（ICH/FND），明确或可能与 CCM 或 CCM 干预相关；以及前瞻性随访期间明确或可能与 CCM 相关的癫痫发作。

结果：在 306 例 CCM 患者中，190 例为症状性（89 例 [47%] 因 ICH/FND，101 例 [53%] 因癫痫发作；中位年龄 40 岁 [四分位距（IQR）31–55]；95 例 [50%] 为女性）。在中位随访 16 年（IQR 14–21，完整性 95%）期间，37 例（19%）患者接受了 CCM 干预（35 例显微手术切除，2 例立体定向放射外科）；与保守治疗患者相比，这些患者更年轻（中位 33 岁 [26–40] vs 43 岁 [32–59]，p < 0.001），更常以 ICH 起病（18/37 [49%] vs 35/153 [23%]，p = 0.002），且脑干 CCM 较少见（3/37 [8%] vs 36/153 [24%]，p = 0.037）。在分析 OHS 评分≥2 时，CCM 干预与持续性功能障碍或死亡无关联，但与 OHS 评分≥3 相关（校正后风险比 [HR] 2.66 [95% CI 1.19–5.94]，p = 0.017）。随访期间，CCM 干预与明确与 CCM 或 CCM 干预相关的 ICH/FND 相关（校正后 HR 3.59 [95% CI 1.05–12.20]，p = 0.041）。CCM 干预与随访期间癫痫发作无关联（校正后 HR 1.56 [95% CI 0.49–4.99]，p = 0.45）。

讨论：对于症状性 CCM，CCM 干预与长期随访期间持续性功能依赖或死亡相关。这可能由明确与 CCM 或 CCM 干预相关的 ICH/FND 所解释。这些发现应在确证性随机对照试验中进一步研究。

论文解读：症状性脑 cavernous 畸形干预与保守治疗的长期预后比较

一、研究背景与目的

脑海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformations, CCMs）是一种颅内血管畸形，通常为散发性单发病灶，但约五分之一的患者可出现多发病灶，常与家族性类型相关。CCM 的诊断可能在癫痫发作或解剖学上可归因于 CCM 的局灶性神经功能缺损（focal neurologic deficits, FND）发生之后确立，上述症状均可能由颅内出血（intracranial hemorrhage, ICH）诱发。此外，CCM 也可能在无相关症状人群或因无关症状接受脑部影像学检查时被偶然发现。CCM 诊断可显著降低患者的生活质量，并可能促使临床考虑 CCM 干预（即显微手术切除或立体定向放射外科 [stereotactic radiosurgery, SRS]）。

目前关于 CCM 的最佳治疗策略仍存在持续争议。尽管偶然发现的 CCM 因其良性临床病程通常采取保守管理，但对于症状性 CCM 的最佳治疗方式——无论是干预还是保守管理——临床上仍存在治疗均衡状态（clinical equipoise）。一项先导阶段随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）未显示两种策略之间存在差异，但提示确证性 RCT 可能可行。在当前的临床实践中，医生和患者需要权衡 CCM 干预的预估即时风险与未经治疗临床病程的研究数据。然而，此类研究仅允许间接比较，并在干预时对患者进行删失，未捕获干预所导致的结局。非随机比较性研究可以为 CCM 的治疗决策提供一定指导，前提是解决选择偏倚和混杂问题。然而，此类研究仍然稀缺，这一局限性一直被报道为文献中的空白。一项倾向评分匹配分析（34 对）发现显微手术切除与保守管理 CCM 之间无显著差异，但该研究为回顾性、医院基础设计且随访有限。研究人员先前对首个前瞻性人群队列的报道随访时间较长，但可能受到 immortal time bias（不朽时间偏倚）的影响。本研究的目的是分析整个队列中的症状性 CCM，估计 CCM 干预与长期随访期间临床结局之间的因果效应，以检验保守管理优于 CCM 干预的假设。

二、研究设计与方法

这项前瞻性、基于人群的队列研究由苏格兰颅内血管畸形审计（Scottish Audit of Intracranial Vascular Malformations, SAIVMs）识别 CCM 患者。SAIVMs 是一项国家卫生服务临床审计，纳入 1999–2003 年或 2006–2010 年期间经脑 MRI 或病理学首次诊断任何类型颅内血管畸形、年龄≥16 岁且为苏格兰永久居民的成年患者。研究采用多重重叠的病例确定来源，涉及苏格兰范围内的神经病学、神经外科、卒中医学、放射学和病理学专家协作网络，以及医院出院记录和死亡证明的集中常规编码。本研究仅使用匿名化数据，已获得苏格兰多中心研究伦理委员会（MREC/98/0/48）和 Fife and Forth Valley 研究伦理委员会（08/S0501/76）批准。观察性研究（收集和分析常规编码临床数据，不改变任何诊疗）需要选择退出同意，而年度邮寄问卷的自我报告数据研究在入组时需要书面知情同意。

研究起点为初始症状性 CCM 表现的首次症状出现日期，若为偶然发现则在随访期间出现症状时。认证神经放射科医生根据既定标准核实每位患者的 CCM 诊断，检查近期 ICH 的影像学证据，并收集多项 CCM 特征：CCM 数量、位置（深部或浅表）、是否存在脑干 CCM、颞叶皮质/浅表 CCM 或相关发育性静脉异常（developmental venous anomaly, DVA），以及 CCM 任意方向的最大直径。基线特征从医院病历中收集，包括人口统计学、合并症和用药情况。基线功能状态采用牛津残障量表（Oxford Handicap Scale, OHS）评估，该量表是改良 Rankin 量表的变体，范围从 0（无残障）到 6（死亡）。随访期间，通过全科医生和医院病历的年度不间断监测以及年度邮寄问卷，前瞻性评估临床结局事件、CCM 干预和 OHS 功能状态，直至 2023 年 12 月 31 日。结局事件根据医院病历、脑影像和病理报告进行判定。事件被分类为 ICH（症状在解剖学上与及时放射学、病理学、手术或脑脊液检查证据相符的近期出血）、FND 或癫痫发作（无上述证据时）。仅分析持续性或进展性 FND，排除短暂症状（持续 <24 小时）。所有事件均被分类为明确、可能或与 CCM 无关或可归因于 CCM 干预。主要结局为持续性功能障碍或死亡，定义为至少连续 2 次年度 OHS 评分≥2（表示“轻微残障；生活方式受到一定限制，但能够自理”或更差）。研究人员对 OHS 评分≥3 进行了敏感性分析。次要结局包括随访期间症状性 ICH 或新发非出血性持续性/进展性 FND（ICH/FND）的复合结局以及随访期间的癫痫发作。

主要暴露为 CCM 干预。由于治疗分配非随机化，研究人员进行了关联研究，估计主要暴露与结局之间的因果效应。研究人员进行了多项 Cox 比例风险回归分析，每个模型中的每个协变量至少有 7 个事件。由于 CCM 干预可在诊断后任何时间进行且治疗状态可在随访期间改变，研究人员将主要暴露作为时间依赖性协变量纳入。这确保了 CCM 干预前的事件归因于未治疗暴露时间，CCM 干预后的事件归因于治疗暴露时间。其他协变量非时间依赖性。研究人员计算了未调整和调整后的风险比（hazard ratios, HRs）及相应的 95% CI，并使用 log-log 曲线检查比例风险假设。除治疗状态外，每次 Cox 回归分析还包含人口统计学因素年龄和性别。基于有向无环图，将潜在混杂因素作为附加协变量依次纳入。对于功能性结局，依次考虑纳入：Charlson 合并症指数（Charlson Comorbidity Index, CCI）评分、社会剥夺类别、起病时症状类型（ICH/FND 或癫痫发作）、起病时 OHS 评分、是否存在脑干 CCM、多发性（vs 单发）CCM 以及最大 CCM 直径。对于随访期间 ICH/FND 模型，依次考虑纳入的附加协变量为起病时 ICH/FND（vs 癫痫发作）、是否存在脑干 CCM、起病时抗血栓（即抗血小板或抗凝）药物、多发性（vs 单发）CCM 以及最大 CCM 直径。对于随访期间癫痫发作模型，依次考虑纳入起病时癫痫发作（vs ICH/FND）、是否存在颞叶皮质/浅表 CCM、起病后抗癫痫药物、多发性（vs 单发）CCM 以及最大 CCM 直径。

三、研究结果

1. 入组与随访

1999–2003 年和 2006–2010 年期间，共有 306 例苏格兰成年居民首次终生诊断为至少 1 个 CCM（295 例经脑 MRI，6 例经尸检，5 例经手术切除后确诊）。研究人员排除了 116 例偶然诊断且在随访期间未出现 CCM 相关症状的病例。在 190 例纳入的症状性 CCM 患者中，21 例（11%）在偶然诊断后中位 2 年（四分位距 [IQR] 1–8）首次出现 CCM 相关症状，169 例在诊断时即有症状。起病时中位年龄为 40 岁（IQR 31–55），95 例（50%）为女性。起病时症状类型为 ICH/FND 者 89 例（47%），癫痫发作者 101 例（53%）。患者共随访 2,989 人年（中位 16 年 [IQR 14–21，范围 0–25]），总潜在随访人年为 3,145 人年，总体随访完整性为 95%。随访期间，37 例（19%）患者接受了 CCM 干预（35 例显微手术切除 [均为完全切除，1 例因 2 个 CCM 接受两次手术]，2 例 SRS），在 CCM 相关首次症状出现后中位 10 个月（IQR 3–17，范围 0–8 年）进行。起病时，随访期间接受 CCM 干预的患者比全程保守管理的患者更年轻、合并症更少、更常以 ICH 起病而较少以 FND 起病，且深部 CCM 或脑干 CCM 的发生率较低。随访期间 35 例（18%）患者死亡，其中 29 例接受保守管理，6 例接受过 CCM 干预。7 例死亡明确与 CCM 相关，其中 2 例曾接受 CCM 干预（2 年和 13 年后），1 例可能与 CCM 相关。

2. 功能性结局

主要结局（随访期间至少连续 2 次年度评分进展至 OHS≥2）在 109 例（57%）患者中发生（96 例保守管理，13 例 CCM 干预）。在单变量分析（图 1）和多变量分析（校正后 HR 1.25 [95% CI 0.65–2.38]，p = 0.50，表 2）中，CCM 干预均无关联。然而，年龄较大、社会剥夺评分较高、起病时 OHS 评分较差、起病时出现癫痫发作或存在脑干 CCM 的患者风险增加。在 OHS 评分≥3 的敏感性分析中（n = 55 [29%]，44 例保守管理，11 例 CCM 干预），CCM 干预与风险增加相关（校正后 HR 2.66 [95% CI 1.19–5.94]，p = 0.017，eTable 4）。随访期间至少连续 2 次年度评分维持 OHS 0–1 的患者为 156 例（82%）（135 例保守管理，21 例 CCM 干预），CCM 干预与此结局无关联（eTable 5）。在 OHS 0–2 的逆向敏感性分析中（n = 175 [92%]，159 例保守管理，16 例 CCM 干预），CCM 干预与较低的发生率相关（校正后 HR 0.59 [95% CI 0.37–0.95]，p = 0.030，eTable 6）。

3. 临床结局

随访期间 45 例（24%）患者发生 ICH/FND（35 例保守管理，10 例 CCM 干预；29 例明确与 CCM 相关，8 例可能与 CCM 相关，8 例可归因于 CCM 干预）。在单变量分析中 CCM 干预与风险增加相关（图 2），但在校正混杂因素后无关联（校正后 HR 2.81 [95% CI 0.94–8.42]，p = 0.07，表 3）。然而，起病时有 ICH/FND（校正后 HR 3.26 [95% CI 1.37–7.77]，p = 0.008）或存在脑干 CCM（校正后 HR 4.16 [95% CI 1.98–8.73]，p < 0.001）的患者风险较高。在仅明确与 CCM 相关或可归因于 CCM 干预的 ICH/FND 敏感性分析中（n = 37 [19%]，28 例保守管理，9 例 CCM 干预），CCM 干预与风险增加相关（校正后 HR 3.59 [95% CI 1.05–12.20]，p = 0.041，eTable 7）。对于单独的症状性 ICH（排除新发非出血性 FND 事件），21 例（11%）患者发生（19 例保守管理，2 例 CCM 干预），CCM 干预无关联，而起病时症状性 ICH 和存在脑干 CCM 与风险相关（eTables 8 和 9）。随访期间 95 例（50%）患者出现癫痫发作（92 例保守管理，3 例 CCM 干预），所有事件均明确或可能与 CCM 相关，无事件可归因于 CCM 干预。在单变量分析（图 3）和多变量分析（校正后 HR 1.56 [95% CI 0.49–4.99]，p = 0.45，表 4）中，CCM 干预均无关联。校正起病后抗癫痫药物等混杂因素后（该因素高度相关，校正后 HR 32.00 [95% CI 7.69–133.19]，p < 0.001），癫痫发作风险随年龄增长而降低（每 10 岁增量校正后 HR 0.81 [95% CI 0.69–0.94]，p = 0.006）。在仅明确与 CCM 相关的癫痫发作敏感性分析中（n = 86 [45%]，83 例保守管理，3 例 CCM 干预），结果相似，但进一步显示多发性 CCM 与风险增加相关（校正后 HR 1.59 [95% CI 1.01–2.51]，p = 0.043，eTable 10）。

四、讨论与结论

在这项针对症状性 CCM 的前瞻性、基于人群的队列研究中，研究人员未发现 CCM 干预与进展至至少连续 2 次年度 OHS 评分≥2 或 0–1 之间的关联。然而，在 OHS 评分≥3 或 0–2 的敏感性分析中，CCM 干预分别与持续性功能依赖或死亡的较高风险以及持续独立的较低发生率相关。同样，在随访期间明确或可能与 CCM 或 CCM 干预相关的 ICH/FND 主要分析中，研究人员未发现关联，但在排除可能相关事件的敏感性分析中，CCM 干预与风险增加相关。CCM 干预与随访期间癫痫发作的较高或较低风险均无关联。

CCM 临床实践和研究中最为紧迫的问题之一是，诊断为症状性 CCM 的患者应接受 CCM 干预还是保守管理。与使用历史或合成对照的间接比较不同，具有同期对照组的比较性研究通过最小化基线风险和长期趋势差异造成的混杂，并确保一致的结局测量，提供了更高级别的证据。已发表了一些直接比较研究，包括一项系统综述，但均未显示 CCM 干预对症状性 CCM 患者较保守管理有实质性获益。此外，两项包含 meta 分析的系统综述报告了相互矛盾的结果，一项提示 CCM 干预在预防神经功能缺损方面更优，而另一项则得出结论认为保守管理与更长的至局灶性神经功能缺损时间相关。一项纳入 100 项队列研究的系统综述和 meta 分析提示显微手术切除后结局更佳，但其结论基于平均随访期不足 5 年的累积发病率估计，而未治疗的 CCM 复发事件风险随时间下降，5 年后的风险大幅降低，且该方法未考虑 CCM 干预后的长期结局。此外，各治疗方式在不同队列间进行比较，未对混杂变量进行调整。上述所有综述均包含了研究人员于 1999–2003 年在苏格兰诊断的首个 CCM 队列，该队列也包含在本研究中。然而，先前的分析将随访期间任何时候接受 CCM 干预的患者与全程保守管理的患者进行比较，可能引入了不朽时间偏倚。

研究人员发现，在仅明确与 CCM 相关事件的敏感性分析中，CCM 干预与随访期间 ICH/FND 风险增加相关。一种解释是早期研究同时纳入偶然和症状性病例，偶然性 CCM 主要位于保守治疗组。在本研究中，研究人员将分析限制在症状性 CCM 患者，因为临床均衡状态主要存在于该群体，且只有这些患者有资格纳入 RCT。此外，纳入偶然病例会改变临床研究问题。研究人员将研究起点定义为首次症状事件日期，而对于偶然性 CCM，由于 CCM 发生相对于诊断的时间不确定，合适的分析起点较不明确。尽管 CCM 干预可能预防复发性 ICH/FND 或癫痫发作，但手术本身带有 ICH/FND 和治疗相关残疾的风险。总体而言，研究人员未发现令人信服的证据表明 CCM 干预与随访期间 ICH/FND 或癫痫发作相关，尽管敏感性分析中观察到较高的 ICH/FND 风险。研究人员确实发现以癫痫发作为表现——现在被认为是 CCM 相关癫痫（CCM-related epilepsy, CRE）——与功能障碍或死亡的较高风险独立相关。对于诊断为 CRE 的患者，决策分析中手术是首选策略。然而，CCM 干预很少在仅一次癫痫发作后即进行，因为患者通常仅通过药物治疗即可实现无癫痫发作。因此，手术获益的评估可能更适合聚焦于药物难治性 CRE 患者，理想情况下使用 RCT。

CCM 干预后的神经功能损伤通常发生在短期内，这促使研究人员要求至少连续 2 次 OHS 评分评估来定义持续性损伤。OHS 阈值≥2 和≥3 之间的差异结果可能反映了≥2 分捕获了相对轻微且可改善的损伤，而更持续的损伤更可能发生在 CCM 干预后，尽管 OHS 是患者特异性而非疾病特异性的，合并症也可能有所贡献。在接受 CCM 干预的患者中，8 例出现早期手术并发症者此后均无复发临床事件，仅 2 例无早期并发症者在长期随访期间发生 ICH/FND。然而，持续性功能依赖或死亡的群体水平风险可能主要反映了可归因于 CCM 干预的早期并发症（如 ICH/FND）的影响。与初始队列发表时相比，这种关联在延长随访期间持续存在，尽管保守管理患者可能捕获新事件，但该新事件发生率可能可忽略不计，因为未经治疗的 CCM 事件风险随时间下降。

研究人员还分析了有利的功能结局。此类结局事件数量较多提示基线功能状态良好，与队列中观察到的起病时 OHS 评分一致，且先前的证据表明 CCM 的临床表现通常比其他颅内（主要为动脉性）血管畸形轻。另外，也可能反映了症状性表现后的实质性自发恢复。起病后早期出现许多事件提示早期恢复可能先于 CCM 干预，限制了暴露时间和时间依赖性协变量的相关性。此外，虽然干预组的有利功能结局可能反映治疗获益或缺乏治疗相关损害，但也可能反映保守管理的良性自然病程。因此，研究人员选择持续性功能障碍或死亡作为主要结局，以捕获未能实现持久恢复或进展为永久性残疾的患者。

本研究的优势包括全面的病例确定、独立的影像学审查和结局评估，以及在具有前瞻性长期随访的人群队列中应用稳健的统计方法评估症状性 CCM 的治疗，从而减少了选择偏倚、信息偏倚和不朽时间偏倚。主要局限性在于治疗策略的非随机化评估。尽管研究人员控制了可测量的基线不平衡，但本研究仅估计因果效应，缺乏明确的因果推断。此外，显微手术切除和 SRS 作为复合暴露进行分析，尽管这可能引入治疗方式之间的虚假等同性，但因仅 2 例接受 SRS 而影响可能极小。此外，患者选择随时间的变化、治疗技术的进步以及外科医生或中心经验的差异可能是无法调整的残余混杂来源。研究人员也无法调整时间变化的临床事件——当事件和手术发生在两次 OHS 评分评估之间时，这些事件既影响干预的可能性又影响功能结局。另一个局限性是持续性功能障碍（定义为 OHS 评分≥3）结局的估计相对不精确，因为此类事件数量较少。最后，癫痫发作结局应谨慎解读，因为缺乏诸如含铁血黄素边缘切除、抗癫痫药物的类型、数量、剂量和依从性以及标准化结局确定（例如使用脑电图）等细节。

这项观察性研究在缺乏确证性 RCT 的情况下提供了症状性 CCM 管理的比较性证据。CCM 干预与持续性功能依赖或死亡的较高风险和持续功能独立的较低发生率相关，这些发现可能主要反映了早期手术相关并发症（如 ICH/FND）。研究人员未发现 CCM 干预与随访期间癫痫发作相关的证据，尽管 CCM 干预很少在首次癫痫发作后进行。为确定症状性 CCM 患者中 CCM 干预或保守管理孰优，需要一项具有长期随访的确证性 RCT。尽管最近的一项先导阶段 RCT 证明了此类试验的可行性，但表明需要大规模国际多中心合作，凸显了研究症状性 CCM 等罕见疾病的后勤挑战。平台试验可能代表一种经济有效的替代方案，允许在不同表现模式（如 ICH/FND 或 CRE）中评估，同时纳入脑干位置等关键预后因素。在此类证据出现之前，本研究的发现可能有助于临床医生和症状性 CCM 患者在干预或保守管理的共同决策中做出选择。该论文发表在《Neurology》杂志。