《Frontiers in Immunology》：Survival benefit and immune-related toxicities after hematopoietic stem cell transplantation in Krabbe disease: a systematic review and meta-analysis
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背景：克拉伯病是一种罕见的、快速进展的脑白质营养不良，早期死亡率高。造血干细胞移植（HSCT）是临床实践中使用的主要疾病修饰干预措施，可能通过供体来源的髓系和免疫细胞替代、酶交叉校正以及免疫调节发挥作用。然而，其获益和免疫相关毒性尚未被完全量化。方法：研究人员
背景：克拉伯病是一种罕见的、快速进展的脑白质营养不良，早期死亡率高。造血干细胞移植（HSCT）是临床实践中使用的主要疾病修饰干预措施，可能通过供体来源的髓系和免疫细胞替代、酶交叉校正以及免疫调节发挥作用。然而，其获益和免疫相关毒性尚未被完全量化。方法：研究人员对报告经基因或酶学确认的克拉伯病HSCT结局的研究进行了系统评价和荟萃分析。主要结局为总体生存率（OS）。次要结局包括5年OS、移植相关死亡率（TRM）、急性和慢性移植物抗宿主病（aGVHD和cGVHD）、神经系统稳定性及MRI稳定性。对于OS，使用漏斗图检查和Egger回归检验评估发表偏倚或小研究效应。探索性单变量荟萃回归分析了总研究样本量、发表年份和纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评分，并使用留一法敏感性分析评估稳健性。结果：纳入15项研究，涉及141例患者。HSCT后的合并OS为84%（95% CI，75%–93%），5年OS为80%（69%–92%），TRM为7%（1%–13%）。aGVHD和cGVHD的合并发生率分别为53%（16%–90%）和25%（0%–53%）。仅4项研究（15例患者）报告了神经系统稳定性（77%；31%–100%），4项研究（32例患者）报告了MRI稳定性（49%；7%–90%）；这两个估计值均显示出显著的异质性和宽置信区间。按发病年龄、移植前症状状态和移植时年龄进行的亚组分析未显示OS有统计学显著差异。Egger检验未检测到显著的漏斗图不对称性（P = 0.569）。留一法估计值范围为82%至86%。荟萃回归显示报告的OS与总研究样本量及NOS评分呈负相关（均P < 0.001），而发表年份不显著（P = 0.118）。结论：在选定的克拉伯病患者中，HSCT与良好的生存率和相对较低的合并TRM相关。然而，生存率不应被解释为神经功能的保留，因为神经系统、MRI和GVHD结局仅在少数研究和患者中报告，且仍存在异质性且估计不精确。这些发现需要谨慎解读，但为咨询和与新兴细胞及基因疗法的比较提供了临床有用的基准数据。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，标识符CRD420261285624。
1 引言
克拉伯病（球形细胞脑白质营养不良，OMIM #245200）是一种罕见的常染色体隐性遗传溶酶体病，由半乳糖脑苷脂酶（GALC）缺乏引起，导致心理糖苷积累和中枢及外周神经系统的进行性脱髓鞘。该病呈现广泛表型谱，从新生儿期到成年期发病。婴儿型克拉伯病（IKD）通常定义为12个月或之前发病，以快速神经功能恶化和通常在2岁前死亡为特征，而晚发型（LKD）病程更可变且通常较慢。尽管罕见，估计发病率在1/100,000至1/310,000活产儿之间，克拉伯病导致严重神经功能障碍和早期死亡。通过酶学检测、基因检测和扩大新生儿筛查，早期诊断已得到改善。目前，尚无治愈性治疗能完全逆转克拉伯病的神经损伤。造血干细胞移植（HSCT）已被用作选定患者的疾病修饰疗法，尤其是在极早期进行时。从免疫和细胞治疗角度看，HSCT在克拉伯病中的治疗原理被认为主要基于供体来源的造血细胞通过交叉校正提供功能性半乳糖脑苷脂酶（GALC），从而支持代谢校正和髓鞘保护。除酶替代外，实验研究表明表达GALC的巨噬细胞和骨髓移植也可能影响巨噬细胞介导的、炎症性和神经免疫通路，这可能进一步促进HSCT的疾病修饰效应。尽管有这些潜在获益，支持HSCT的临床证据仍然有限。大多数现有研究规模小、回顾性且异质性高，使得难以确定最佳患者选择、转诊时机、移植方案和预期神经轨迹。此外，HSCT伴随着免疫相关和移植相关风险，包括移植物抗宿主病（GVHD）、移植相关死亡率（TRM）、感染和预处理相关毒性。这些风险尤其相关，因为克拉伯病是非恶性适应症，且许多候选者为症状前或非常年幼的婴儿。近年来细胞和基因疗法的进展为克拉伯病带来了新期望。临床前研究表明病毒载体介导的基因递送可以纠正代谢异常、减缓脱髓鞘并延长生存。随着这些方法接近临床转化，需要整合良好的HSCT结局数据来指导风险-获益咨询，并为生存、免疫毒性、神经结局和未来试验设计提供基准估计。因此，研究人员对已发表的克拉伯病HSCT临床研究进行了系统评价和荟萃分析，整合了生存结局、神经和放射学结局以及主要移植相关免疫毒性。
2 材料与方法
2.1 研究设计与注册
本系统评价和荟萃分析按照系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）2020指南进行，并在PROSPERO（CRD420261285624）前瞻性注册。PICOS（参与者、干预措施、比较组、结局和研究设计）标准在表1中总结。
2.2 文献检索
在PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、万方数据、中国知网（CNKI）和维普中文科技期刊数据库（VIP）中从建库至2026年1月4日进行了全面文献检索。检索结合了与克拉伯病、球形细胞脑白质营养不良、造血干细胞移植、造血细胞移植和骨髓移植相关的医学主题词和自由文本词。完整检索策略见补充图1。
2.3 纳入标准
研究符合以下条件则纳入：(1) 随机对照试验、非随机对照试验、病例对照研究、队列研究或至少含2例病例的病例系列；(2) 纳入经基因或酶学确诊的克拉伯病成人或儿童；(3) 接受HSCT，无论供体类型、干细胞来源、预处理方案或GVHD预防。排除综述、动物或体外研究、单病例报告、无可提取数据的会议摘要、无新结局数据的重复报告以及缺乏明确临床结局的研究。
2.4 结局
主要结局为总体生存率（OS），定义为HSCT后最后一次随访时存活的患者比例。次要结局包括5年OS、MRI稳定性、神经功能稳定性、TRM、aGVHD和cGVHD。MRI稳定性定义为HSCT后最后一次随访时脑MRI无进行性恶化。神经功能稳定性定义为HSCT后最后一次随访时神经功能无进行性恶化。TRM定义为因HSCT相关不良事件而非疾病进展导致的死亡。aGVHD和cGVHD根据原始研究报告定义，aGVHD通常发生在HSCT后100天内，cGVHD发生较晚。
2.5 研究选择与数据提取
两名研究者（JZ和QT）独立筛选标题、摘要和全文，并使用标准化表格提取数据。提取信息经交叉核对以确保准确性和一致性。第三名研究者（YW）独立审查纳入文章以确认数据解释。分歧通过讨论和共识解决。对于每项纳入研究，提取变量包括研究特征、样本量、发病年龄、临床表型、移植前症状状态、供体类型、干细胞来源、预处理方案、GVHD预防、移植年龄、植入、随访时间、生存、GVHD、TRM、神经结局和MRI结局（如可用）。当多篇报告似乎来自同一机构或队列时，研究人员审查研究周期、患者特征、移植时机和结局描述以最小化患者重叠可能性。当无法排除重叠时，优先选择最全面或最新的数据集用于相关结局。
2.6 偏倚风险评估
两名研究者（JZ和QT）独立评估纳入研究的方法学质量。由于未纳入随机对照试验，使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估偏倚风险，该量表评估选择、可比性和结局/暴露领域，最高9分。分歧通过讨论或咨询第三名研究者（YW）解决。
2.7 统计分析
使用R/RStudio及meta和metafor包进行统计分析。计算OS、5年OS、MRI稳定性、神经稳定性、TRM、aGVHD和cGVHD的合并比例及相应95%置信区间（CI）。当存在临床或统计异质性时，优先采用随机效应估计。使用Cochran Q检验和I2统计量评估统计异质性。当数据允许时，按发病年龄、移植前症状状态和移植时年龄进行亚组分析。对于主要OS结局，通过漏斗图视觉检查和Egger回归检验评估潜在发表偏倚和小研究效应。为探索异质性的潜在来源，使用总研究样本量、发表年份和NOS评分作为研究水平调节变量，分别拟合探索性单变量混合效应荟萃回归模型。由于研究数量有限且总样本量与NOS评分之间存在相关性，增加了模型过拟合和不稳定估计的风险，因此未进行多变量荟萃回归模型。通过随机效应模型下的留一法敏感性分析评估合并OS估计的稳健性。双侧P值<0.05视为统计学显著。
3 结果
3.1 检索结果与研究特征
检索过程总结于图1。共识别出473篇可能相关的出版物。经过筛选和资格评估，最终纳入15项研究，包含141例患者。纳入研究包括3项前瞻性队列研究、9项回顾性队列研究、1项病例对照研究和2项病例系列。主要临床和移植特征总结于表2。NOS评分范围为2至6，表明总体低至中等方法学质量。未识别出随机对照试验；尽管有3项研究是前瞻性的，但大多数证据来自小型非随机队列、一项病例对照研究或病例系列。移植特异性变量如供体类型、干细胞来源、预处理方案、GVHD预防和植入报告不一致，不足以支持稳健的定量亚组分析。
3.2 HSCT后的总体生存率
所有15项研究（n = 141）均报告了HSCT后的OS。在随机效应模型下，合并OS率为84%（95% CI，75%-93%；I2 = 42%；P = 0.04）。9项研究提供了移植时年龄数据，合并平均移植时年龄为3.17年（95% CI，0.20-6.14年；I2 = 98%；P < 0.01）。9项研究报告了HSCT后随访时间，合并平均随访时间为4.36年（95% CI，1.78-6.93年；I2 = 98%；P < 0.01）。由于发病年龄和移植时病程报告不完整，尤其涉及新生儿筛查队列的研究，无法进行定量荟萃分析。仅两项研究明确报告了这些变量。
3.3 疗效相关次要结局
4项研究（44例患者）报告了5年OS，合并5年OS率为80%（95% CI，69%-92%；I2 = 13%；P = 0.33）。仅4项研究（32例患者）报告了MRI稳定性，合并MRI稳定性率为49%（95% CI，7%-90%；I2 = 90%；P < 0.01）。仅4项研究（15例患者）评估了神经功能稳定性，合并率为77%（95% CI，31%-100%；I2 = 85%；P < 0.01）。这些疗效相关结局显示出相当大的异质性，尤其是MRI和神经稳定性。与生存相比，神经和影像学结局报告频率低得多。鉴于贡献研究和患者数量少、置信区间宽、定义异质性高且异质性显著，这些合并估计应被视为稀疏的探索性证据，而非神经或放射学获益的确定性证据。
3.4 免疫相关和移植相关安全性结局
TRM在13项研究（101例患者）中报告，合并发生率为7%（95% CI，1%-13%；I2 = 0%；P = 0.50）。aGVHD在5项研究（19例患者）中报告，合并发生率为53%（95% CI，16%-90%；I2 = 83%；P < 0.01）。cGVHD在5项研究（19例患者）中报告，合并发生率为25%（95% CI，0%-53%；I2 = 62%；P = 0.03）。由于两个GVHD估计值均基于少数患者，置信区间宽且异质性显著，应谨慎解读，可能不适用于不同供体类型、干细胞来源、预处理方案或GVHD预防策略。
3.5 亚组分析
按发病年龄（婴儿型 vs 晚发型）对OS进行亚组分析，10项研究（65例患者，54例婴儿型，11例晚发型）显示婴儿型与晚发型组之间无统计学显著差异（79% vs 100%；P = 0.06）。按移植前症状状态（无症状 vs 有症状），8项研究（43例患者，13例无症状，30例有症状）显示无症状与有症状患者之间无显著差异（100% vs 86%；P = 0.18）。按移植时年龄（新生儿期 vs 新生儿期后），7项研究（41例患者，16例新生儿期，25例新生儿期后）显示新生儿期与新生儿期后移植组之间OS无显著差异（92% vs 84%；P = 0.56）。由于供体类型、干细胞来源、预处理方案或GVHD预防报告不一致，无法进行亚组分析。
3.6 发表偏倚、荟萃回归和敏感性分析
OS漏斗图视觉检查提示一些不对称性。然而，Egger回归检验未显示统计学显著的漏斗图不对称性（偏倚系数 = -0.5292，SE = 0.9049；t = -0.58，df = 13，P = 0.569），未提供OS发表偏倚或小研究效应的正式统计证据。尽管如此，由于只有15项研究且大多数为小型观察性队列或病例系列，不能完全排除发表偏倚。在探索性单变量荟萃回归分析中，总研究样本量与报告的OS比例呈显著负相关（β = -0.0132/每增加一名参与者；95% CI，-0.0204至-0.0060；P < 0.001）。NOS评分也与报告的OS呈负相关（β = -0.0751/每增加1分；95% CI，-0.1133至-0.0368；P < 0.001）。在两个模型中，估计的残余研究间异质性降至零。发表年份不是统计学显著的调节变量（β = -0.0081/每增加一个日历年份；95% CI，-0.0184至0.0021；P = 0.118），残余I2为32.5%，R2为32.2%。总研究样本量与NOS评分相关（Pearson r = 0.753），表明这些关联可能反映重叠的研究水平特征。由于研究数量有限且使用聚合研究水平数据，荟萃回归结果应视为探索性和假设生成性的，而非异质性的独立或因果解释。在留一法敏感性分析中，依次省略单个研究得到的合并OS估计范围从81.7%到86.0%，而总体分析为84.1%。I2值范围从28.0%到45.5%，没有单个研究实质性改变合并结果的方向或大小。
4 讨论
本系统评价和荟萃分析从免疫细胞治疗和移植相关风险角度评估了克拉伯病的HSCT。合并结果显示良好的生存结局，OS为84%，5年OS为80%，而合并TRM为7%。这些发现表明HSCT可提供临床有意义的生活延长，尤其是在一种以快速神经恶化和早期死亡为特征的疾病中。然而，生存估计的相对稳健性不应自动扩展到神经、MRI或GVHD结局，这些结局在更少的患者中报告，且以宽置信区间和显著异质性为特征。作为一种供体来源的细胞疗法，HSCT旨在通过造血和髓系细胞替代来改变疾病生物学，但同时也引入同种免疫毒性，包括GVHD。因此，其治疗价值取决于生存获益、神经保留和免疫相关移植风险之间的平衡。自然史队列研究一致报告未经治疗的婴儿型克拉伯病的中位生存期约为出生后1.1-2.5年，神经功能迅速下降且几乎普遍死亡。在此背景下，本分析中观察到的生存估计表明HSCT带来了明显的生存优势。这对于罕见病尤其重要，因为随机试验不太可能，临床决策通常依赖于小型观察性队列。通过整合跨研究的碎片化临床证据，该分析提供了当前HSCT生存基准的定量总结。神经功能保留可能是患者和家庭最重要的结局，但这却是最不充分记录的主要疗效结局。仅4项研究（15例患者）报告了神经稳定性，仅4项研究（32例患者）报告了MRI稳定性。两个估计值均以宽置信区间和显著异质性为特征。改善的生存并未伴随一致稳定的神经或放射学结局。多项研究描述了移植后持续存在的周围神经病变、进行性神经影像学异常和持续的功能损伤。在该合并分析中，MRI稳定性在49%的患者中观察到，而神经功能稳定性在77%的患者中报告。这种差异表明HSCT可能改变克拉伯病的自然史并延长生存，但可能无法完全阻止神经进展，特别是当移植前已经发生不可逆损伤时。因此，本综述的贡献是对有限证据的谨慎综合以及识别出主要结局报告缺口，而非神经稳定的确定性证据。这种模式在生物学上合理。从免疫和细胞治疗角度看，HSCT被认为主要通过供体来源的造血和髓系细胞发挥作用，这些细胞通过交叉校正提供功能性GALC，从而支持代谢校正、减少心理糖苷介导的毒性和保护髓鞘完整性。除酶替代外，实验研究表明表达GALC的巨噬细胞和骨髓移植也可能影响巨噬细胞介导的、炎症性和神经免疫通路，这可能进一步促进HSCT的疾病修饰效应。这些机制支持HSCT在克拉伯病中不仅仅是一种替代程序，而是一种免疫和细胞介导的治疗策略。同时，已建立的中枢和周围神经系统损伤的延迟和不完全校正可能解释为什么神经结局比生存结局更具可变性。生存获益与神经稳定之间的差距强调了疾病分期和移植时机的重要性。一项包括14例有症状和5例无症状患者的队列研究表明，HSCT改善了晚婴型克拉伯病的生存和神经结局，尤其是在症状前开始治疗时。当前的临床实践指南推荐HSCT用于符合早期标准（包括婴儿型克拉伯病分期系统的第1期）的选定患者。关于筛查、诊断和治疗婴儿型克拉伯病的共识指南强调快速转诊至有经验的中心，理想情况下不晚于出生后第三周，以便在适当情况下于出生后前四周内启动HSCT。这些建议与生物学原理一致，即当在广泛神经轴突损伤发生前进行移植时，HSCT更可能保留功能。在本研究中，亚组分析未发现按发病年龄、移植前症状状态或移植时年龄的OS统计学显著差异。然而，这些发现应结合数据可用性有限来解释，而非作为时机临床不重要的证据。一项关于在前两个月内接受移植的婴儿型克拉伯病患者的报告显示，与出生后第二个月移植相比，前四周内移植与更好的生存和功能结局相关，包括行走能力和减少胃造口管放置需求。同样，尽管另一项研究未显示在31天前或后移植的婴儿之间5年或10年生存率有显著差异，但早期移植与更好的活动能力和沟通结局相关。对于晚发型克拉伯病，疾病进展通常监测3-6个月，HSCT的资格基于全面的临床、神经、神经生理和神经影像学评估确定。综合来看，这些发现表明，合并生存中缺乏统计学显著的亚组差异不应削弱早期识别和谨慎选择HSCT时机的临床重要性。探索性荟萃回归分析为OS估计的观察变异提供了额外背景。样本量较大和NOS评分较高的研究倾向于报告较低的OS比例，而发表年份与OS无显著关联。这些发现可能反映患者选择、结局确定完整性、研究设计或报告实践的差异，而非样本量或方法学质量对生存的直接影响。此外，总样本量与NOS评分相关，表明这两个关联可能代表重叠的研究水平特征。鉴于研究数量少和使用聚合数据，这些结果应解释为假设生成性的而非因果性的。免疫相关安全性概况是解读克拉伯病HSCT的核心。该分析中的合并TRM率为7%，似乎与报道的因其他恶性和非恶性疾病接受治疗的儿科HSCT人群的比率相当或更低。大型儿科队列报告早期TRM率范围为5.8%至14%，取决于年龄、供体类型、预处理方案和干细胞来源。然而，克拉伯病是HSCT的非恶性且通常为症状前的适应症，许多候选者为非常年幼的婴儿。GVHD相关的免疫毒性值得特别关注。aGVHD的合并发生率为53%，高于更广泛的儿科HSCT人群中报告的比率（8.6%至22%）。该估计基于少量患者，且GVHD分级、供体类型、预处理方案、干细胞来源和GVHD预防的报告异质性高。安全性发现也需要差异化解读。合并TRM为7%相对一致，而aGVHD和cGVHD估计值仅来自5项研究，置信区间宽且异质性显著。供体类型、干细胞来源、预处理方案、GVHD分级、预防和支持治疗的差异可能导致了这种变异性。即使相对较低的合并TRM和不确切的GVHD风险，在非恶性疾病中也必须谨慎权衡，尤其是当候选者为症状前或非常年幼的婴儿时。因此，未来研究应以标准化方式报告GVHD、感染、植入、嵌合状态、预处理相关并发症和免疫重建，而不仅仅是报告生存。仅生存也不能捕捉以患者为中心的获益。运动障碍、视觉或听觉功能障碍、喂养依赖、沟通限制、疼痛或痉挛以及长期康复需求可能显著影响独立性和家庭生活，即使生存得到延长。然而，没有一项纳入研究以适合定量综合的形式一致报告了经过验证的健康相关生活质量指标或其他患者或照护者报告结局。完整的GALC基因型、残余酶活性、心理糖苷水平和基因型特异性HSCT后结局报告也不一致，阻碍了基因型-表型或基因型-治疗反应分析。真正的超过10年的长期随访不常见，且无法针对该随访间隔合并任何结局。基因治疗是克拉伯病最重要的新兴策略之一。使用病毒载体介导GALC递送的临床前研究显示出改善酶活性、减少心理糖苷相关毒性、减缓脱髓鞘和延长生存的潜力。因此，基于AAV的基因治疗、鞘内基因递送和基因-细胞联合方法正在被探索作为实现更直接或持续神经系统内代谢校正的潜在途径。与常规HSCT相比，这些方法理论上可能减少一些移植相关免疫毒性并改善中枢神经系统靶向性。然而，大多数证据仍处于临床前或早期转化阶段，关于神经功能、MRI进展、安全性、持久性和生活质量的长期临床数据仍然有限。因此，HSCT不应被视为克拉伯病的最终治疗终点，而应被视为当前临床基准，可与新兴疗法进行比较。本报告提供的OS、5年OS、TRM、GVHD、MRI稳定性和神经稳定性的合并估计可能有助于未来研究评估基因治疗、改良细胞治疗或联合方法是否能补充或超越当前基于HSCT的策略，特别是在有意义的神经保留方面。本研究有若干优势。它根据PRISMA 2020指南进行，在PROSPERO前瞻性注册，并整合了罕见病移植队列中的疗效和免疫相关安全性结局。通过结合生存、神经、影像学、TRM和GVHD结局，本综述为个体化咨询、移植转诊和未来试验设计提供了结构化证据基础。也应承认若干局限性。首先，由于克拉伯病极为罕见，可用证据主要来自小型、非随机观察性研究，这限制了合并估计的精确性。尽管Egger回归检验未检测到统计学显著的漏斗图不对称性，但不能完全排除发表偏倚或小研究效应。其次，神经、MRI和GVHD结局在相对较少的研究中报告，且使用异质性定义评估，导致置信区间宽且普遍性有限。第三，移植特征和长期以患者为中心的结局报告不一致，限制了更详细的亚组和荟萃回归分析。尽管如此，通过系统整合可用的生存、功能、放射学和安全性数据，本综述提供了当前证据的有用总结，并确定了未来前瞻性、标准化和国际研究的优先事项。
5 结论
在选定的克拉伯病患者中，HSCT与良好的生存率和相对较低的合并TRM相关，且合并OS估计在留一法分析中保持稳健。然而，生存率不应等同于神经功能的保留。关于神经稳定性、MRI稳定性和GVHD的证据仍然有限、异质性高且不精确，因为这些结局仅在少数研究和患者中报告。尽管如此，通过整合这些结局并将相对得到充分支持的生存估计与关键功能证据缺口区分开来，本研究为风险-获益咨询和未来治疗开发提供了临床有用的基准。未来的前瞻性研究和注册应优先考虑标准化的长期神经、MRI和生活质量结局。
